從腺瘤到腸癌，Nature子刊揭示被忽略的關鍵驅動因素

04 月 11 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：大腸癌，腫瘤微環境，免疫治療，奧沙利鉑，PUMILIO蛋白，腫瘤微生物組，幽門螺桿菌，膽囊癌，肝移植。

Nature子刊：免疫抑制性微環境的形成或驅動大腸癌變

Nature Communications——[14.919]

① 對62個樣本進行數學建模、病理切片影象分析和多區域新抗原預測等，研究結直腸癌從癌症前期（腺瘤）到早期癌症轉化過程中免疫逃逸的作用；② 模型預測免疫抑制性細胞的招募是最常見的轉化驅動因素；③ 影象分析顯示進展性腺瘤與免疫抑制性細胞、細胞因子共定位，良性腺瘤與混合性免疫反應共定位；④ 癌變過程趨向產生一種共同的免疫“冷”生態環境，放鬆對免疫原性和高腫瘤新抗原負荷的選擇性，幾乎沒有證據表明PD-L1過度表達導致腫瘤發生。

【主編評語】

腫瘤起始的進化動力學目前尚不確定，腫瘤細胞和免疫系統之間的互作被認為可能是腫瘤轉化的關鍵。Nature Communications近期發表的文章，透過多種手段整合分析，發現免疫抑制性微環境的形成或是結直腸癌從癌症前期到早期癌症轉化的關鍵驅動因素，而PD-L1過度表達導致腫瘤發生的證據較少。（@章臺柳）

【原文資訊】

Immunosuppressive niche engineering at the onset of human colorectal cancer

2022-04-04, doi: 10.1038/s41467-022-29027-8

國內團隊Nature子刊：靶向調節腫瘤微環境或可增強腸癌免疫治療

Nature Communications——[14.919]

① 對5名結直腸癌患者的腫瘤及癌旁組織的54103個細胞進行單細胞轉錄組分析；② 腫瘤特異性FAP+ 成纖維細胞及SPP1+ 巨噬細胞與結直腸癌的進展呈正相關，並與較差的預後相關；③ FAP+ 成纖維細胞與SPP1+ 巨噬細胞之間的互作受到趨化素、TGF-β及IL-1的調節，並促進腫瘤微環境的促結締織增生區域的形成，後者可抑制T細胞的腫瘤浸潤；④ FAP+ 成纖維細胞及SPP1+ 巨噬細胞高浸潤的患者與對PD-L1單抗治療的應答較差。

【主編評語】

上海交通大學醫學院的蘇冰和葉幼瓊與團隊在Nature Communications上發表的一項最新研究結果，透過單細胞轉錄組分析揭示，結直腸癌中的FAP+ 成纖維細胞與SPP1+ 巨噬細胞的互作可促進免疫抑制性腫瘤微環境的形成。FAP+ 成纖維細胞與SPP1+ 巨噬細胞在腫瘤中的浸潤與結直腸癌進展、較差的預後、對PD-L1單抗治療的應答較差相關。該研究結果提示，破壞FAP+ 成纖維細胞與SPP1+ 巨噬細胞的互作或可提升腫瘤免疫治療的療效。（@aluba）

【原文資訊】

Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP+ fibroblasts and SPP1+ macrophages in colorectal cancer

2022-04-01, doi: 10.1038/s41467-022-29366-6

中南大學：結直腸癌對奧沙利鉑耐藥的分子機制

Signal Transduction and Targeted Therapy——[18.187]

① MEIS1在結直腸癌（CRC）細胞中低表達，且與CRC患者不良預後有關；② 過表達MEIS1可損傷小鼠CRC細胞活力，抑制DNA複製和腫瘤生長；③ MEIS1透過抑制DNA損傷修復基因FEN1表達阻止DNA損傷修復，增強CRC細胞對奧沙利鉑的敏感性；④ 長鏈非編碼RNA ELFN1-AS1將EZH2/DNMT3a複合體定位到MEIS1啟動子進行H3K27me3修飾抑制其表達，進而促進腫瘤生長和奧沙利鉑耐藥性；⑤ 靶向ELFN1-AS1的反義寡核苷酸藥物和EZH2抑制劑可增強CRC細胞奧沙利鉑敏感性。

【主編評語】

結直腸癌是全球第三大常見癌症，也是癌症相關死亡的第二大原因。大多數早期結直腸癌患者可以透過手術治癒，可是晚期結直腸癌患者預後較差。奧沙利鉑是用於治療結直腸癌患者的一線化療藥物，但大約有50％的結直腸癌患者對以奧沙利鉑為基礎的化療會產生耐藥性。目前，對結直腸癌奧沙利鉑耐藥的分子機制仍然不清楚，因而，闡明奧沙利鉑耐藥的潛在機制並探究新的治療手段，有助於提高結直腸癌的治療效果並改善患者預後。來自中南大學的殷剛教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表一項研究，以MEIS1在結直腸癌中低表達為切入點，明確了MEIS1透過抑制DNA 損傷修復相關基因FEN1的表達進而抑制細胞增殖並促進細胞對奧沙利鉑敏感，並闡明瞭lncRNA ELFN1-AS1/EZH2-DNMT3a複合體在結直腸癌中調控MEIS1-FEN1軸的機制，以及提出靶向ELFN1-AS1或者EZH2抑制奧沙利鉑耐藥的治療新方案，為開發針對結直腸癌奧沙利鉑耐藥患者的治療新方法奠定基礎。（@EADGBE）

【原文資訊】

Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer

2022-03-30, doi: 10.1038/s41392-022-00902-6

國內團隊Nature子刊：大腸癌治療的新靶標——PUMILIO蛋白

Nature Communications——[14.919]

① PUF家族轉錄後調節因子Pum1和Pum2在人結直腸癌（CRC）中表達增加，且Pum1與CRC分期正相關；② 在AOM/DSS誘導結腸炎小鼠模型中，腸道特異敲除Pum1和Pum2可顯著降低腫瘤數量和大小；③ 在人CRC細胞中，敲除Pum1和/或Pum2導致成瘤性顯著降低，並抑制CRC細胞由G1期向S期的轉換；④ PUM1透過PRE結合p21的mRNA抑制其表達來調控CRC細胞的生長；⑤ 靜脈注射攜載PUM1和PUM2 siRNA的奈米粒可顯著抑制小鼠原位CRC模型中腫瘤的生長，但不影響正常生理功能。

【主編評語】

儘管目前在結直腸癌治療方面取得了很大進展，但結直腸癌的發病率和死亡率仍然處於所有型別癌症的前列，且呈上升趨勢。因此，迫切需要研究結直腸癌發生發展的分子機制，以開發更有效的治療方法。研究表明，RNA結合蛋白似乎在結直腸癌的發生和發展中起著重要作用。然而，這些蛋白質在結直腸癌中的確切作用以及它們如何調節結直腸癌中的RNA靶標仍然很大程度上是未知的。PUMILIO（PUM）蛋白屬於高度保守的PUF家族轉錄後調節因子，參與多種生物學過程。然而，它們在癌症發生中的作用仍未得到充分的研究。耶魯大學林海帆教授、上海中醫藥大學劉三宏教授和上海交通大學方超教授團隊發表在Nature Communications上的一項研究發現，發現PUMILIO蛋白直接透過PRE（Pumilio Response Element）與週期蛋白依賴性蛋白激酶抑制因子p21的mRNA結合從而抑制其表達，進而促進結直腸癌的發生和發展，揭示了PUMILIO蛋白在癌症中的新功能，為結腸癌提供了一個新的干預和治療靶標。（@EADGBE）

【原文資訊】

PUMILIO proteins promote colorectal cancer growth via suppressing p21

2022-03-25, doi: 10.1038/s41467-022-29309-1

Nature reviews：腫瘤相關的微生物組研究（觀點）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]

① 多數人類癌症型別都有瘤內微生物群，包括位於腫瘤組織周圍和深處的細菌群落；② 腫瘤組織微生物組研究中一大挑戰是評估微生物在組織微環境中的功能；③ 腫瘤部位的細菌群落是組織侵入性的，在上皮細胞和免疫細胞群中，腫瘤部位細菌表現出細胞內的生活方式；④ 腫瘤內微生物群對腫瘤細胞異質性的作用、對癌症進展和病人對治療反應的影響仍有待揭示；⑤ 腫瘤內特定細菌成員可以直接和間接對癌症化療療效產生負面影響。

【主編評語】

新一代測序技術的進步推動了瘤內微生物組研究領域的蓬勃發展，研究表明，微生物組在癌症的發生、發展和病人對治療的反應中發揮著作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的評論文章，討論了腫瘤相關微生物群的新概念，以及如何推進利用瘤內微生物組對胃腸道癌症防治，並強調了腫瘤相關微生物群是腫瘤微環境的內在組成部分，應予以重視。（@nana）

【原文資訊】

The tumour-associated microbiome

2022-03-31, doi: 10.1038/s41575-022-00609-7

哪些腸道細菌與對免疫檢查點抑制劑的應答相關

Genome Medicine——[11.117]

① 收集65名接受ICI治療的III/IV期非小細胞肺癌患者，對治療前後的糞便菌群進行分析；② 相比於47名不應答患者，18名應答患者治療前的糞便菌群群落結構及細菌轉錄組均顯著不同；③ 應答患者中富集的分類群包括瘤胃球菌屬、Akk菌屬及糞桿菌屬；④ 在接受ICI治療的無菌腫瘤小鼠中，移植應答患者糞菌的小鼠的腫瘤生長顯著低於移植不應答患者糞菌的小鼠，應答小鼠中富集的分類群包括擬桿菌屬、布勞特氏菌屬、Akk菌屬及糞桿菌屬。

【主編評語】

Genome Medicine上發表的一項最新研究結果，在65名接受免疫檢查抑制劑（ICI）的非小細胞肺癌患者中，鑑定了與應答相關的糞便細菌分類群。在無菌腫瘤小鼠中，相比於移植不應答患者的糞菌，移植應答患者的糞菌可顯著降低接受ICI治療後的腫瘤生長。（@aluba）

【原文資訊】

Interaction of bacterial genera associated with therapeutic response to immune checkpoint PD-1 blockade in a United States cohort

2022-03-29, doi: 10.1186/s13073-022-01037-7

國內團隊：26.5年隨訪，根除幽門螺桿菌可降低長期胃癌風險

Gastroenterology——[22.682]

① 幽門螺桿菌感染者隨機分為兩組，817名接受幽門螺桿菌根除治療，813名接受安慰劑治療；② 在26.5年的隨訪期間，治療組與對照組分別有21名（2.57%）及35名（4.31%）受試者確診胃癌，治療組的胃癌風險顯著低於對照組（HR=0.57）；③ 在基線時無膜癌前病變及無消化不良的受試者中，以及幽門螺桿菌根除治療成功的受試者中，幽門螺桿菌根除治療對胃癌風險的降低作用更明顯（HR分別為0.37、0.44及0.46）；④ 治療組與對照組的死亡率無顯著差異。

【主編評語】

福建醫科大學的葉為民團隊與長樂市腫瘤防治研究所的陳建順團隊在Gastroenterology上發表的一項最新研究，報道了一項開始於1994年的前瞻性隨機對照試驗的最新隨訪結果，發現在幽門螺桿菌感染者中，幽門螺桿菌根除治療可顯著降低長期的胃癌發病風險，尤其是在沒有癌前病變或消化不良的個體中，但對全因死亡風險無顯著影響。（@aluba）

【原文資訊】

Effect of Helicobacter pylori Eradication on Gastric Cancer Prevention: Updated Report from a Randomized Controlled Trial with 26.5 Years of Follow-up

2022-03-28, doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.039

膽汁的脂質組和宏蛋白質組或可用於預測膽囊癌

Hepatology——[17.425]

① 對87例患者的膽汁樣本進行脂質譜和宏蛋白質組譜分析；② 膽囊癌（CAGB）患者、患膽結石的CAGB和膽結石患者的膽汁中脂質種類減少，細菌種類增加；③ 脂質和宏蛋白質組的模組、功能之間具有強相關性，且CAGB相關的宏蛋白質組模組/功能與脂質模組、物種、膽汁酸譜和臨床引數直接相關；④ 基於脂質/宏蛋白組譜特徵檢出CAGB的機率超過90%，檢出膽結石的機率超過80%，兩個驗證集顯示對CAGB預測準確性為99%，敏感性/特異度＞98%；

【主編評語】

Hepatology近期發表的文章，對膽汁進行脂質組和宏蛋白質組分析，發現膽囊癌患者的膽汁中脂質種類顯著減少，細菌種類顯著增加。同時鑑定出一組核心的膽汁脂質組和宏蛋白質組特徵，或可用於膽囊癌的早期診斷。（@章臺柳）

【原文資訊】

Bile multi-omics analysis classifies lipid species and microbial peptides predictive of Carcinoma of Gall bladder

2022-03-31, doi: 10.1002/hep.32496

JAMA子刊：不可切除的腸癌肝轉移患者可獲益於活體肝移植

JAMA Surgery——[14.766]

① 該前瞻性研究納入北美 3 個已建立活體肝移植（LDLT）專案的肝移植中心，其中 2 個在美國，1 個在加拿大；② 91 名接受評估的患者中，10 名接受LDLT，其中6名男性，年齡中位數為45歲，7/10名捐獻者為男性，年齡中位數為40.5歲；③ Kaplan-Meier統計顯示，LDLT後1.5年的無復發生存率和總生存率分別為 62% 和 100%；④ 供體和受體的圍手術期結果符合既定基準，相關毒副作用未增加。

【主編評語】

結直腸癌是癌症相關死亡的主要原因，近70%的結直腸癌患者有無法切除的結直腸癌肝轉移（CRLMs）。與化療相比，肝移植可提高CRLMs患者的生存率。但北美的肝移植資源短缺，現有的分配系統更傾向於將已故供體肝移植給到終末期肝病評分較高的患者，而不是肝腫瘤患者。JAMA Surgery近期發表的文章，發現部分患有不可切除、侷限於肝臟的 CRLM 的患者可能受益於全肝切除術和活體肝移植（LDLT），為CRLM患者的肝移植擴充套件了新的來源。（@章臺柳）

【原文資訊】

Recipient and Donor Outcomes After Living-Donor Liver Transplant for Unresectable Colorectal Liver Metastases

2022-03-30, doi: 10.1001/jamasurg.2022.0300

感謝本期日報的創作者：章臺柳，aluba，Sophia，乃禾，nana，WK紅葉，白藍木

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