“核”一直是一個讓人生畏的字眼，但核素在日常工業生產和生活中，卻又不可或缺。其中醫院也許是距離我們最近的利用核技術的地方。核醫學在疾病診斷、治療和藥物研發領域廣泛應用，譬如，日常體檢中檢查一個人是否感染了幽門螺桿菌，醫生大多會使用碳14（C14）呼氣試劑盒，C14便是一種核素，這就屬於核醫學範疇。
核醫學，用一句話概括，就是透過放射性核素示蹤技術在醫學診斷和治療中無創、精準、靶向性的應用。排查腫瘤，探尋轉移，療效監測，靶向治療……核醫學在臨床診療過程中發揮著巨大的作用。核醫學領域主要分成診斷和治療兩塊，包括了核醫學裝置和核藥，後者一般指含放射性核素的，用於臨床診斷或治療的化學、生物製劑及其他核素標記藥物製劑。
在國內，因為強管控和高技術壁壘，核藥“原料”——醫用同位素（譬如鉬-99、碘-131、碘-125）基本依賴進口。但鑑於其在臨床上的巨大潛力，核藥也將孕育出百億美金的市場，未來發展可期。
以跨國製藥企業諾華（Novartis）生產的治療神經內分泌腫瘤創新核藥Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate）為例來看，去年它已交出了“年銷售額5億美金”的漂亮答卷，有專業機構預測今年銷售額將超過10億美金，行業為之振奮；另外，諾華的另一款“核藥”——治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的靶向放射性配體療法177Lu-PSMA-617，也於2022年3月23日獲得FDA批准上市，商品名為Pluvicto。相較之下，國內在該領域還十分空白。
創新核藥“先行軍”
36氪近期接觸到的蘇州智核生物便是國內研發創新核藥的先行軍，其首個治療產品重組人促甲狀腺素注射液（SNA001）目前已完成臨床III期試驗，近期會遞交BLA，預計最快明年能獲批上市。目前，公司專業化的銷售團隊也將搭建完成，為公司首個核醫學領域產品SNA001的上市做好準備。
據悉，SNA001是對標Genzyme公司研發的重組人促甲狀腺素（rhTSH）藥物Thyrogen，它已於1998年在美國獲批上市，主要用於分化型甲狀腺癌術後的輔助治療。
目前國際公認的分化型甲狀腺癌治療金標準為“甲狀腺切除手術＋放射性碘治療＋促甲狀腺激素替代抑制治療+長期隨訪”。rhTSH可安全、快速提升人體血清促甲狀腺素水平，避免了停服甲狀腺激素產生的不良反應，因此被諸多相關的臨床指南推薦作為碘131治療前與隨訪複查檢測中停服甲狀腺激素時的替代療法，2021年和2014年中國發布的兩版甲狀腺癌診療指南也將其寫入其中，但因為各種原因，Thyrogen至今未進入中國大陸地區使用。
這也讓智核生物創始人兼CEO須濤博士意識到了這類藥物在國內的巨大空白，隨即利用其在重組蛋白領域的開發經驗啟動了rhTSH的研發，即前文提及的SNA001，以此為基礎他在2015年創立了智核生物，定位於專注核醫藥領域的創新公司。
智核生物產品管線
雖是如此，SNA001本質上還與智核生物想要突出的創新放射性藥物概念有所不同。
對此，須濤向36氪解釋到：首先，SNA001在臨床上非常急需且空白，市場潛力非常大，加上公司的先發優勢，靠這個品種就能形成很好的銷售額，緩解因鉅額研發帶來的經營壓力；其次，透過這個產品公司團隊經歷了從零到藥物BLA的完整過程，研發實力得到了充分的歷練；最後，因為SNA001用在核醫學場景下，它幫助公司積累了核醫學科領域的專家資源，現在已有20多家臨床中心，“這些都會是公司後續發展的寶貴財富”。
核藥-類似ADC的創新靶向藥
據須濤介紹，智核生物專注的“核藥”其實是以奈米抗體螯合放射性同位素，透過抗體與人體中對應抗原的結合靶向到腫瘤特定部位，透過螯合不同的同位素發揮診斷或治療的功效。
通俗地來理解，放射性藥物的分子結構其實跟ADC（抗體藥物偶聯物）的分子結構類似，大多以前體、linker和同位素組成。使用不同的醫用同位素，可以具備顯像或治療等不同功能，部分同位素兼備兩種功能。
ADC則是一類由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及將兩者連線起來的連結子組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性將細胞毒性分子選擇性地輸送到腫瘤細胞，在發揮抗癌作用的同時，避免對健康細胞產生影響。作為一種強效抗癌藥物，ADC已成為繼PD-1之後又一熱門研究方向，截至目前全球已有14個ADC藥物上市。
不同結構的前體對後續藥物的開發有著重大影響。據介紹，目前放射性藥物最常用的前體是小分子多肽，由於其分子量較小、血液半衰期較短、代謝透過腎臟等因素，所以它的腫瘤穿透能力較強、血液毒副作用較低，但具有一定的腎臟毒性；此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。
另外，還有一種常用前體是抗體，普通抗體由於分子量較大，導致其組織穿透性差，多量滯留於血液中，如果用於治療則可能導致血液毒性；而且抗體的半衰期長（可達數天)，影響影象質量且導致檢測間隔長，但比較容易篩選到高親和力、高特異性的分子。
以奈米抗體作為前體則不同，奈米抗體集合了小分子多肽和抗體兩者的優勢：在既能有較強的穿透能力下，也能篩選到相對高親和力、高特異性的分子。
須濤表示，智核生物的獨特之處便在於應用了納米抗體，由於其較小的分子量，因而具備更強的腫瘤穿透能力——普通抗體需經過2-3天才能聚集到腫瘤部位，而奈米抗體僅1-2個小時就可以進入腫瘤，完成全身目標抗原的監測，且特異性高。
不過，雖然奈米抗體分子量較小，用作治療仍會給腎臟帶來一些毒副作用。對此，智核生物開發了SmartSDBC（表面定點偶聯），SmartPaa（預存抗體抵抗技術），SmartRel（腎臟刷狀緣可酶切連線子）三大技術平臺。其中，SmartRel技術可以在藥物進入腎臟時將同位素切下，這樣一來同位素進入膀胱代謝，將大大降低對腎臟產生的毒性。
須濤表示，一旦這些平臺全部搭建完備，團隊便可針對所有成熟靶點去做放射性藥物開發，“已上市的很多抗體藥物或者ADC藥物所針對的靶點，我們都可以去開發”。比如目前針對Her-2靶點有很多在研ADC藥物，其中最前沿的要數第三代ADC藥物DS-8201，但它也會產生耐藥性，針對此種情況，放射性藥物還可以做補充增強效果。
而這也和放射性藥物的作用機制有關：其一，它是把同位素透過前體運輸到腫瘤的表面或者內部，從而對腫瘤粒細胞實行物理殺傷；其二，因為輻射是有半徑的，在輻射半徑以內哪怕腫瘤粒細胞上沒有相應抗原，它也能透過交叉火力效應殺傷更多陽性或陰性的腫瘤細胞，這是其他藥物所不具備的。這也意味著，在其它藥物無效或者耐藥的情況下，放射性藥物仍有可能發揮作用。
診斷與治療“兩條腿”走路
治療之外，診斷也是智核生物的重要陣地。根據診療一體化的理念，須濤表示，公司的開發點思路是“先治療、後顯像”，因為“如果治療初步有效果，就需要針對同樣分子再開發診斷產品，用於篩選合適的病人”。
據須濤介紹，放射性藥物用於診斷對標的是“穿刺+免疫組化”，放射性藥物用於診斷能實現無創、實時、動態、全身抗原水平的觀察發現，從而能及時發現轉移的病灶，獲取各個病灶在不同空間、不同時間的抗原的表達水平，是比較全面的技術。
基於其重要應用價值，公司自研了兩款放射顯影劑產品。其中之一便是針對PD-1治療的免疫檢查點放射顯影劑-SNA002，“在如何篩選治療人群、採用哪種治療模式，是用單藥還是聯用，還是用放化療，治療的劑量、時機即週期，包括治療的不良反應，療效的評價、隨訪等方面，它都可以作為很好的指導工具”，目前該產品已獲得FDA的臨床試驗批准。與之類似地，智核生物還開發了一款針對CD8靶點的放射顯影劑產品。須濤透露，這款產品目前已經有“非常漂亮”的臨床前和臨床資料，正處在推進IND的過程中。
值得參考的是，目前美國一家imaginAB公司便因在研的分子影像產品和羅氏、諾華、拜耳等腫瘤免疫大藥企簽署了訂單，側面反映了上述這類工具的潛在價值。
此外，智核生物還在今年年初“Lisence-in”了一款瑞典Hober biotech公司的⁹⁹ᵐTc/⁶⁸Ga標記Her-2靶點放射性顯影劑ADAPT6，指向乳腺癌的早期診斷。
據悉，ADAPT6是使用⁹⁹ᵐTc/⁶⁸Ga標記的支架蛋白，可與腫瘤細胞表面的Her-2（乳腺癌患者接受治療的重要靶點）特異性結合，透過SPECT/PET-CT的方式，實時、動態顯影體內所有腫瘤的Her-2表達水平，整個過程無創傷、臨床操作簡便，僅需數小時病人即可拿到顯影的結果。相較於傳統檢測方式大約1-2周才能出具的檢測報告，大大增加了患者獲得及時治療的機會。
考慮到核藥房建設的問題，須濤表示，在診斷方面，公司用的是鎵-68新型同位素和鎦-177同位素，前者不需要核藥房，後者因為半衰期更長（7到8天），建2-3個核藥房全國配送即可滿足公司需求。
如今在遠大醫藥、智核生物、先通醫藥、紐瑞特醫療等一眾企業的努力和諾華帶來的“行業強心針”下，核醫學已成為資本關注的小焦點。以智核生物為例，它已累計獲得4輪融資，成為核醫學領域的重要參與者，公司也即將啟動新一輪融資。
不過，須濤也表示，目前核醫學也存在與其它技術創新領域同樣的問題，即產業配套落後、行業重視程度不夠等問題，但隨著時間的推進，這些問題未來都能迎刃而解。
