女主克萊爾在小時候因父母雙亡，和哥哥克里斯一起住進了保護傘公司旗下的孤兒救濟院，在這裡和中了T病毒變異了的洋館建造者的女兒成為了朋友。
故事來到現在，克萊爾乘坐順風車返回浣熊市，司機不老實想佔她便宜，失神下撞到一個女喪屍，下車檢視時，車上的狗子耐不住寂寞跟了下來，把喪屍的身體組織吃了幾口。（卡車司機喪鐘響起）
在另一邊，威斯克、吉爾、查爾斯正在餐廳調侃新人里昂，因為他犯了事被他老爸保住，局裡現在個個都知道他背景牛b。
克萊爾終於來到哥哥克里斯家中，她從網上得知保護傘公司的陰險，告訴哥哥，克里斯從小受保護傘公司救濟，讓他有了現在的一切，所以把克萊爾的話當耳邊風，然後出門上班。
浣熊市的警察局長正在為失去B隊聯絡的事發愁，覺得局勢變得極壞，派遣威斯克、吉爾、查爾斯、克里斯前往洋館尋找B隊。
雪莉被噩夢驚醒（夢到喪屍），夢到喪屍怪物醒來，老爸威廉博士立即過來安慰，然後接到公司通知，帶著家人跑路。
這邊局長交代完後，自己帶上重要東西也開始跑路，然後憨批里昂不停追問局長為啥這麼奇怪，局長不鳥他，然後說這裡歸他管了。
克里斯那4人來到了洋館，吉爾和威斯克一組，查爾斯和克里斯一組，然後進入館中沒幾分鐘，查爾斯喜送人頭，克里斯也慌忙逃路。
局長因為保護傘公司的警衛封城，出不去，返回警局遇到喪屍犬，受克萊爾幫忙暫保小命，然後克萊爾和里昂去武器房拿裝備防身。
里昂覺得應該要處理一下犯人，然後在牢房遇到那個在網上公佈保護傘公司的黑幕被抓了的本記者，接著笨手笨腳的里昂把本剋死了。
一番破事過後，局長告訴眾人逃生方法，接著三人組前往克萊爾的舊居所——保護傘公司旗下的救助院。
威斯克暗中接保護傘公司的賞金任務，這次來洋館，是為了拿走威廉博士研發的G病毒樣本。在外待命的直升飛機駕駛員被喪屍咬後，開著直升機就往洋館撞，吉爾發現外面異常，救了威斯克一命，接著威斯克跑路。
克萊爾三人來到救助院，發現事情異常，質問局長，然後里昂發現那T病毒變異者Lisa，直接局長被舔食者滅了，Lisa認出克萊爾，幫助她殺死了舔食者並送上鑰匙給兩人逃生。
克萊爾一行來到地下室，發現保護傘公司做人體實驗資料，大為惱怒，然後邊破壞邊被裡昂拉著走。
威斯克來到G病毒樣本實驗室，遇到威廉博士一家，先好言相勸讓威廉放棄手上成果，威廉不從，互相開火，威廉敗。接著威廉讓妻子拿G病毒給他，威斯克警告，對方不聽，妻子死。然後經典一幕，威廉給自己注射G病毒，期間吉爾和克里斯趕到，看到雪莉被人拿槍威脅，把威斯克滅了。
接著吉爾、克里斯、雪莉三人上了地下火車逃生，途中遇到G病毒變異版威廉博士，幾番鬥爭打不過，關鍵時刻，里昂抗火箭炮出場滅了威廉。
浣熊市時間到點，被大爆破，主角團里昂、吉爾、克萊爾、克里斯、雪莉逃生成功。
精彩片段：
吉爾救威斯克
里昂與Lisa的對視
浣熊市爆炸
總結：電影是用遊戲各種精彩的鏡頭拼湊成的，觀賞性不錯，故事總體算連貫，但沒有了以往生化1、2的驚心動魄氣氛。
