編者按：2021年末的此時，雖然人類仍然在與新冠疫情鬥爭，但對疾痛永不屈服的醫生們在守衛一線的同時，仍不知疲倦，依然保有不斷學習新知識、探討新問題、不懈努力的熱情，以期為人類健康事業貢獻更多力量。乳腺癌已經成為第一大癌種，12月7日～10日第44屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中報道的治療進展精彩紛呈。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已經成為晚期乳腺癌一線治療標準，其在早期乳腺癌輔助強化探索的研究結果也逐步呈現，但研究結果的不一致性令臨床醫生更加充滿困惑。對此，《腫瘤瞭望》特別邀請空軍軍醫大學西京醫院李南林教授，就2021 SABCS早期乳腺癌輔助強化相關研究的內容展開點評。
PALLAS與Monarch E研究結果背道而馳，原因幾何？
在2021 SABCS中報道了PALLAS研究隨訪31個月的最終iDFS結果（GS1-07：Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌完成既往手術後，隨機接受Palbociclib+內分泌治療或單純內分泌治療，主要研究終點為iDFS。該研究不強制進行Ki67評估）。結果顯示，主要終點未達到，iDFS無顯著獲益，4年iDFS在Palbociclib+內分泌組和單純內分泌組分別為84.2%和84.5%（圖1），無絕對獲益。該研究結果同步發表在JCO。（J Clin Oncol. 2021 Dec 7;JCO2102554.）
圖1、PALLAS研究終點iDFS
另外一項HR+早期乳腺癌輔助強化研究Monarch E結果則截然相反[入組人群：HR+/HER2-早期乳腺癌；≥4枚陽性腋窩淋巴結（ALN）或1-3枚陽性ALN以及至少符合以下情況之一；腫瘤≥5cm；病理組織學分級3級；中心實驗室檢測的Ki-67≥20%。入組後隨機接受Abemaciclib+內分泌治療或單純內分泌治療。主要研究終點為iDFS]，該研究的中期分析以及最終分析分別在2020 ESMO和2020 SABCS中報道陽性結果。更長的27個月中位隨訪期結果報道於Ann Oncol（圖2），結果顯示HR=0.70，且2年iDFS絕對獲益差值和3年iDFS的絕對獲益差值分別為2.7%和5.4%，提示在2年Abemaciclib治療結束後獲益仍持續存在。（Ann Oncol. 2021 Dec;32（12):1571-1581.）
圖2、MonarchE中位隨訪27個月iDFS
與晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑一致性獲益結果不同，早期乳腺癌輔助強化相左的結果令我們不得不去思索原因（圖3），考慮可能的原因如人群篩選（PALLS未進行高危篩選，但入組以中高危為主，而且既往報道高危亞組也無獲益）、藥物暴露（AE導致Palbociclib停藥率高）、藥物不同（Abemaciclib與Palbociclib化學結構式不同）以及治療方案（Abemaciclib為連續用藥，而Palbociclib為用3周停1周方案）。
圖3、分析PALLAS與MonarchE兩項研究結果不同的原因
目前已有的證據尚不足以證實具體是哪一種原因導致，但個人認為對於患者篩選這一環節非常值得探討。既往研究報道認為高危患者有輔助強化的必要，但除外淋巴結陽性，尚無其它統一明確的高危因素。MonarchE研究入組了≥4枚ALN的明確高危人群，同時還巧妙地在1-3枚ALN患者中聯合其它高危因素進一步篩選人群，如腫瘤≥5cm，病理組織學分級3級以及中心實驗室檢測的Ki-67≥20%。
其中Ki-67的提出非常有意思和有意義，極大地豐富了高危因素篩選的方法，且讓更多的早期患者從輔助強化中獲益。在基線特徵中顯示，Ki-67≥20%人群（圖4，n=2498）中1-3枚ALN佔54%（n=1340）、腫瘤＜5cm佔83%（n=2080）以及病理組織分級1-2級佔48%（n=1190）。高Ki-67佇列和低Ki-67佇列均顯示接受Abemacicilb獲益（圖5），提示Ki-67並不是Abemaciclib療效預測因子，但高Ki-67是預後因素與既往報道一致。
圖4、MonarchE基線特徵
圖5、MonarchE高Ki-67佇列和低Ki-67佇列的比較
Ki-67檢測方法、界值如何評判，仍無定論
基於目前MonarchE結果報道，Abemaciclib已經在美國、俄羅斯以及巴西獲批用於早期高危乳腺癌輔助強化治療，且NCCN指南以及FDA均提出如計劃應用Abemaciclib輔助強化治療則建議檢測Ki-67。因此，臨床中亟待對 Ki-67進行全方位的認識和了解。然而，Ki-67目前在早期乳腺癌的治療中尚存在一些問題需要探討，如Ki-67檢測方法的截斷值、檢測方法以及與其它高危因素相關性等等。此次SABCS中也報道了一些相關內容，並結合中國指南等，期許可以給出少許思路。
MonarchE是第1個將Ki-67作為篩選CDK4/6抑制劑輔助強化治療高危因素的3期研究，其中Ki-67設定的截斷值為20%。2021 CSCO指南提出Ki-67≥30%為高表達，可作為HR+乳腺癌選擇輔助化療的高危因素之一（圖6）。
圖6、2021 CSCO指南HR+乳腺癌分層標準
2021年CBCS指南則提出Ki-67截斷值在不同病理實驗中心可能不同，可採用20%-30%為界值，且提出對於其伴N1判定為高危是存在爭議的（圖7）。在2021年國際Ki-67乳腺癌工作組的推薦更新中（圖8，J Natl Cancer Inst. 2021 Jul 1;113(7):808-819.），則提出對於ER+乳腺癌依據Ki-67指導化療的截斷值為5%和30%。
圖7、2021 CBCS指南乳腺癌復發轉移風險評估標準
圖8、Ki-67乳腺癌工作組推薦分層標準
2021 SABCS Ki-67與復發評分相關壁報研究介紹
2021 SABCS上有2項壁報評估HR+/HER2-患者Ki-67與復發評分（Recurrence scores，RS）相關性，一項來自KPNC（Kaiser Permanente Northern California）的研究納入307例患者（P1-08-10）和1項來自加拿大的研究納入606例患者（P1-08-01）。研究顯示不同的病理醫生對同一患者Ki-67的評估具有偏差（圖9）；2項研究均嘗試應用影象自動分析系統檢測Ki-67，結果顯示與病理醫生評估的一致性較高（圖10）。
圖9、10：不同病理醫生評估的偏差和自動影象分析系統方法
加拿大研究顯示自動Ki-67評分系統與RS具有高度相關性，整合臨床病理模型預測RS結果的準確度為94%、敏感度為91%和特異性為100%（圖11）；但KPNC研究結果則不同，顯示5%-10%的Ki-67≤5%或10%的患者具有高RS≥26，超過48%的Ki-67≥30%患者具有低RS＜26，提示Ki-67的檢測並不足夠，在臨床中依然需要同時檢測21基因或其它多基因檢測共同預測復發風險（圖12）。
圖11、12：多基因檢測預測復發風險及Ki-67與復發風險相關性
2021 SABCS還報道了DxCARTES研究，一項納入Palbociclib+來曲唑新輔助治療Ⅱ-ⅢB期Ki-67≥20%和RS≥18的HR+/HER2-乳腺癌患者，RS 18-25為A佇列和RS 26-100為B佇列，均接受Palbociclib+來曲唑新輔助治療（P5-16-12，圖13）。結果顯示：A佇列66.7%患者治療後RS≤25，未達到主要研究終點之一；B佇列52.9%患者治療後RS≤25或pCR達到另一共同主要研究終點。
圖13、DxCARTES研究設計圖
2021SABCS報道1項韓國回顧性研究（P2-08-13），納入2759例在2008年-2016年期間接受手術的ER+/HER2-乳腺癌患者，分析Ki-67與DFS相關性（其中Ki-67≤5%，5%-30%和≥30%的患者佔比分別為43%，45%和12%）。中位隨訪時間85個月，結果顯示Ki-67與預後密切相關（圖14），且多因素分析顯示，除外Ki-67、PR狀態和臨床狀態也是獨立預後因素（圖15），該研究還發現對於Ki-67 5%-30%人群Ki-67聯合PR狀態可作為重要的預後因素。
圖14、15：壁報P2-08-13研究結果
相關研究結果啟示及展望
2021 SABCS關於Ki-67的報道，也給我們帶來了更多啟示：1）Ki-67是早期乳腺癌的預後因素是明確的，與既往研究結果一致，但在不同研究和指南中有不同的截斷值，較為被認可的是20%（MonarchE界值）和30%。個人認為界值的選擇需要在保證可透過界值進行明確的治療策略選擇的同時，還需要納入足夠量的患者（Ki-67≥30%患者比例低，韓國研究中為12%）。因此，HR+乳腺癌輔助強化等相關的Ki-67界值的確認還需要更多的大型前瞻研究證實；2）在臨床中，對於Ki-67越來越引起重視，由於其重要性，更要有嚴格的質量評估保證和控制體系，確保分析的有效性。未來是否我國也可建立穩健的影象評估Ki-67檢測系統值得為此努力；3）對於早期乳腺癌的高危因素，並不能透過單一的因素來判定，需要多個因素協同，如Ki-67與淋巴結或RS或PR狀態等等，也期待能有更為明確的多因素整合的評價體系。
綜上，目前的多項研究已經令早期HR+乳腺癌輔助強化人群的治療亮起了明燈，我們追尋光亮的方向，繼續深挖重耕，未來可期。
專家簡介
李南林
空軍軍醫大學西京醫院甲狀腺乳腺血管外科
副主任醫師、副教授、醫學博士、碩士研究生導師
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）患者教育專家委員會委員
陝西省抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
陝西省抗癌協會抗癌藥物專業委員會常委
陝西省抗癌協會腫瘤綜合治療專業委員會委員
陝西省健康科普專家
1997年畢業於第四軍醫大學，長期從事普通外科臨床工作，擅長乳腺癌和甲狀腺癌的診斷和規範化治療。目前承擔國家自然科學基金和省部級基金多項。2008年評為學校"精品課程教員"。2009年4月成為學校首批"青年英才支援計劃"資助物件。2014年榮立個人三等功一次。第一作者和通訊作者發表SCI論文23篇，國家專利13項。主（參）編專著12部
