全球共同努力：解析人類抵抗SARS-CoV-2病毒感染的遺傳基礎

撰文 | StarrySky

責編 | 翊竑

SARS-CoV-2感染從無症狀感染患者到受到生命威脅的重症患者中表現出巨大的個體差異。自2019年12月人類首次描述這種疾病以來，我們對危及生命的COVID-19的病理生理學的認知取得了很大進展，但關於人類天生對SARS-CoV-2產生抵抗力的遺傳和免疫學基礎我們仍然知之甚少。在一些特定的家庭中，SARS-CoV-2感染的平均二次發病率可高達70%，據報道，在許多家庭中所有家庭成員都被感染了，但是配偶中卻存在有一個沒有被感染，這一現象表明了一些高度暴露的個體可能對這種病毒感染具有先天的抵抗力。

2021年10月19日，希臘雅典科學院生物醫學研究基金會的Evangelos Andreakos和美國紐約洛克菲勒大學的András N. Spaan作為共同通訊作者（其中Evangelos Andreakos作為第一作者）在Nature Immunology期刊發表題為 A global effort to dissect the human genetic basis of resistance to SARS-CoV-2 infection 的觀點文章。文章透過回顧由基因決定的對兩種傳染病(結核病和新冠肺炎)嚴重後果的易感性的案例，討論了與SARS-CoV-2感染的抵抗力直接相關的候選基因。

傳染病的先天易感性研究回顧

作者首先回顧了結核病的遺傳學研究歷程。結核病（TB）是人類健康最致命的傳染病之一，在過去兩千年中，它已在歐洲造成約10億人死亡。矛盾的是，在感染結核分枝桿菌的人中，只有不到10%的人會患上結核病。自二十世紀初以來，結核病的發病機制中人類遺傳學的作用已被經典遺傳學和實驗研究破解。最近，在少數結核病患者中發現了罕見的先天性免疫缺陷（IEIs），包括常染色體隱性白細胞介素12受體β1 (IL12RB1) 和酪氨酸激酶2 (TYK2) 缺陷。將分析擴充套件到更常見的突變體時，這一發現顯示出了更廣泛的相關性，進一步揭示了TYK2(P1104A)多型性的純合突變與高風險的結核病發生相關。

隨著新冠肺炎大流行的到來，特定的IEI被證明在確定重症COVID-19的易感性方面發揮了作用。COVID Human Genetic Effort (http://www.covidhge.com) 報道了23名患有IEIs的危重患者，他們攜帶先天性免疫缺陷的8個基因位點控制著TLR3和IRF7依賴型的I型干擾素的誘導和擴增過程。值得注意的是，四名無關的、先前健康的成年人存在常染色體隱性IRF7或IFNAR1缺陷。雖然罕見，但IEIS病例揭示了I型干擾素免疫對於控制SARS-CoV-2感染是必不可少的。這些例子說明了對罕見的先天性免疫缺陷基因的探究能在更多人群中揭示由於其他原因被破壞的免疫防禦機制。

SARS-CoV-2感染抵抗的候選基因

作者接下來對已經報道過的、與人類天然抵抗SARS-CoV-2感染的候選基因進行了總結和討論。

1. ABO血型決定基因

ABO血型決定基因是在全基因組關聯研究(GWAS)中確定的。儘管關於血型對COVID19嚴重程度的影響的初始資料不一致，但最近針對46項研究、涵蓋近5萬人進行的meta分析證實了該基因座對感染易感性的影響。儘管尚未提出統一的抵抗機制，但ABO血型可能透過作為SARS-CoV-2的輔助受體在感染中發揮直接作用。

2. ACE2和TMPRSS2

在大流行早期，人們發現SARS-CoV-2感染依賴於ACE2受體介導的細胞侵入和依賴於絲氨酸蛋白酶TMPRSS2的棘突蛋白活化過程。事實上，GWAS發現了一種位於ACE2附近的罕見變異，可能是透過降低ACE2的表達來提供對SARS-CoV-2感染的保護。此外，雖然它們對感染的影響尚不清楚，但一些人類ACE2基因多型性在體外以不同的親和力結合了SARS-CoV-2棘突蛋白。

3. TMEM41B

TMEM41B是一種內質網跨膜蛋白，也是蟲媒病毒感染所必需的。它對SARS-CoV-2感染的影響仍有待確定，但東亞和南亞人中常見的一個等位基因已被證明與支援體外蟲媒病毒感染的能力較低有關。

儘管尚未發表將SARS-CoV-2相互作用組與感染易感性聯絡起來的人類研究，但作者認為相關基因以及GWAS確定的基因位點可以被視為識別具有感染抵抗力的先天突變的候選基因。

遺傳和免疫研究策略

為了較好地開展人類天然抵抗SARS-CoV-2感染的候選基因的篩選和研究，作者對研究策略上存在的問題和想法也展開了相關的討論。

作者認為尋找自然抵抗SARS-CoV-2感染的個體存在兩個關鍵挑戰。首先，證明沒有感染存在診斷障礙。作者認為基於PCR的分子診斷方法和血清學的評估不夠準確，作者認為先前感染其他冠狀病毒而導致預先存在的交叉反應性T細胞免疫可能有助於SARS-CoV-2感染後的適應性反應。同時，T細胞對SARS-CoV-2特異性抗原的反應可為SARS-CoV-2先前感染的定性評估提供敏感和特異性標記。第二個挑戰在於病毒傳播的可能性。感染的可能性受感染個體暴露的持續時間和強度以及病原體的內在傳播特徵的影響。找到在這些事件或者其他大規模感染暴發中，一個或幾個人未受感染的家庭對於研究賦予SARS-CoV-2抗性的先天變異特別有意義。

當測試免疫的單基因先天變異賦予對SARS-CoV-2感染的天然抵抗力這一假設時，作者應用了四步策略來克服診斷限制和暴露的不確定性 (圖1)。作者首先關注有症狀的新冠肺炎患者的未感染家庭接觸者 (世界衛生組織的臨床進展評分為3分或更高)。然後，作者對在沒有個人防護裝置的情況下暴露在指示病例中每天至少1小時、以及在指示病例出現症狀的前3-5天內的密切者個體進行研究，並優先研究血清不一致的配偶和睡眠伴侶。作者隨後招募了PCR檢測結果為陰性並且在暴露4周後獲得了陰性血清學結果的個體。最後，作者評估了感染抵抗的候選者中SARS-CoV2特異性T細胞應答，並將他們的應答與SARS-CoV-2感染個體的應答進行了比較。作者將疫苗接種引起的T細胞反應與自然感染引起的T細胞反應區分開來。缺乏SARS-CoV-2反應性T細胞反應的研究參與者將透過全外顯子組/基因組測序進行分析。這些結果將與感染SARS-CoV-2的對照組的結果進行比較，目的是識別對感染的抵抗力有很強影響的罕見或常見的變異。最後，與IEIs的研究一樣，對遺傳學的發現進行實驗驗證，利用來源於研究參與者的細胞，解析分子、細胞、組織、免疫學和整個有機體水平上的感染抵抗機制 (圖1)。