在神經科談到“熊貓眼”你能想到什麼？前顱底骨折？如果是在影像學的背景下呢？也許一張“熊貓臉”的黑白MRI照片便呼之欲出了。都說顱內結構太複雜，溝回重巒疊嶂，核團層出不窮，而今天我們要講的“熊貓眼”正是其中一個深藏功與名的重要結構。
作者：Tsai
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“熊貓眼”揭秘
“熊貓眼”的來源要從“大熊貓徵”說起。在Wilson病患者中，脊髓丘腦束、腦橋小腦束和皮質脊髓束病變，導致殼核、蒼白球、丘腦、被蓋和中腦和腦橋頂蓋區受累，而上丘和紅核相對保留。在MRI上，中腦中的重金屬沉積的順磁效應形成T2和T1上的低訊號，而水腫、神經膠質增生、壞死區域和囊性變性可造成T2高訊號，最終形成“大熊貓臉”樣表現。如下圖所示，在T2-FLAIR上，紅核形成了“大熊貓”的眼睛，而黑質網狀部為耳朵，上丘為大熊貓嘴。此外，除了Wilson病外，“熊貓眼”作為一種病理性影像徵象還出現在其他多種疾病中，如Leigh 病、缺氧缺血性腦病、甲醇中毒、日本乙型腦炎和橋外髓鞘溶解症等。
圖 1（左）MRI上紅核（眼睛）、黑質（耳朵）和上丘（嘴）的低訊號形成類似於大熊貓臉（右）
引出了“熊貓眼”的真相後，接下來我們來正式瞭解一下“紅核”（red nucleus，RN）的故事，以及其在中樞神經系統（CNS）中扮演的角色，扒一扒這雙可愛的大熊貓眼在CNS中的傳奇。
溯源
RN是位於中腦腹側的大型皮層下結構，在細胞結構上分為兩個組織學上不同的亞區：尾部的大細胞（大的稀疏神經元[magnocellular RN，mRN]）和嘴部的小細胞區（中小型神經元[parvocellular RN，pRN]）。此類結構在運動控制的不同方面發揮互補作用，且與不同型別的運動障礙，如特發性震顫（ET）、帕金森病（PD），以及椎體外系疾病的恢復過程有關。mRN和pRN不僅在細胞結構上分離，在其連線上也存在分離現象。mRN包含系統發育較老的區域，包含其軸突在穿過中線後主要投射到脊髓的傳出神經元，而pRN將其主要投射到下橄欖核。此外，不同物種間RN的分割槽存在高度的形態和功能變異性，在基於動物模型的基礎上，結構和功能MRI的發展促進了人類RN的研究的認識。
從物種進化的角度而言，原始RN存在於有鰭、翅膀、四肢或四肢狀結構的動物中，可能參與水生脊柱動物到陸地活動的演變（圖2 A-B）。
圖2 RN通路的演變（紅核迴路的變化，紅核-脊髓[rubrospinal](紅色)和紅核-橄欖核-小腦[rubro-olivo-cerebellar](綠色)系統的分離進化）
A：原始脊柱動物和兩棲動物中RN是位於中腦腹側（虛線邊界）的一組小的、界限不清的神經元，代表小腦和脊髓之間一個相當簡單的中繼站。B：在四足爬行動物中出現了紅核-橄欖核通路。C：在四足哺乳動物中，紅核-脊髓系統和紅核-橄欖核-小腦系統之間部分分離，小腦輸出通道明顯，小細胞和大細胞RN之間逐漸分化。D：在靈長類動物中紅核-脊髓和紅核-橄欖核-小腦系統出現完整的解剖分離和功能特化。RN紅核，MRN大細胞紅核，PRN小細胞亞核紅核，LN外側核（齒狀核），In中間核，IO下橄欖，Thal下丘腦。
而在哺乳動物複雜運動模式的進化中，小腦和大腦皮層逐漸發育，皮質脊髓束在控制脊髓運動神經元方面取代網狀脊髓束，RN解剖結構顯示出三個層次：（尾部和嘴部）分別接受來自不同的深部小腦核（分別是前間質核和外側核，後者是人類齒狀核的同源物），以及同側運動皮層的投射。
齧齒動物的RN是不同大小和形狀細胞的細胞結構連續體，中小型細胞一般在RN的喙部，而鉅細胞和大細胞分佈在尾部。其具有不同“粗細”的細胞型別（內在achromatic高爾基II型中間神經元、coarse尼氏體模式的“大細胞”神經元、 fine-grained尼氏體模式的“小細胞”神經元），導致其傳出連線差異：大細胞“粗”神經元投射到對側脊髓到達腰部膨大處，而小的“細粒”細胞投射到下橄欖核；並影響傳入連線模式：外側小腦核（齒狀核）主要投射到RN頭端，而前核和後核插入到RN尾側，從而將“大細胞”和“細小細胞”區域部分分離（圖2C）。
在靈長類動物中，大細胞“粗”神經元僅位於RN尾部，而小的“細粒”細胞位於嘴側和腹側，形成明顯的mRN和pRN分離的結構；並影響其功能連線：mRN 接收來自中間核的主要傳入投射，產生交叉的紅核脊髓束到達脊髓；pRN接收來自齒狀核的傳入纖維，傳出到同側下橄欖核。絕大多數（大約90%）來自雙側運動、前運動和輔助運動皮層的直接投射都指向pRN，只有來自同側運動皮層的一小部分到達mRN（圖2D）。
由此可見，RN的進化最終朝著兩個不同神經迴路方向發展：紅核-脊髓系統（mRN和相關回路）和紅核-橄欖核-小腦系統（pRN和相關回路）。前者代表較為原始的運動控制系統，主要依賴於小腦而非大腦皮層；後者首次出現在兩棲動物中並逐漸進化，受大腦皮層的發育密切相關，促進小腦-皮質和皮質-紅核投射的形成。而mRN的消退和 pRN的擴大過程也與靈長類功能專業化的進化相協調。
功能聯絡
接下來我們來介紹紅核-脊髓系統和紅核-橄欖核-小腦系統的功能。
首先，紅核-脊髓系統是較為原始的功能單位，如上圖2A所示，大細胞神經元被認為是原始運動神經元，當其受到微刺激時可引起單個肌肉單位收縮。其主要參與手部運動的功能專業化控制，並在四足動物的運動和姿勢穩定性中的主要作用（雙足靈長類動物中無此作用）（圖3A）。相對而言，pRN相關的紅核-橄欖核-小腦系統在哺乳動物中的功能尚不明確。主要由於該系統在其他哺乳動物中發育程度較低，難以復刻與轉化。目前已知的假設見圖3B。
圖3 RN迴路（小腦、mRN[邊緣]、pRN[紅色]、齒狀核[淺藍色]、中間核[黃色]、下橄欖核[綠色]和丘腦[白色]）
A：紅核-脊髓系統。下行運動皮層輸出（紅色箭頭）由mRN透過紅核脊髓束（RST）傳遞，來自脊髓的感覺傳入神經（藍色箭頭）透過脊髓小腦束到達IN和paravermal小腦；皮質小腦輸出透過浦肯野纖維（紫色箭頭）會聚在中間核上；來自IN的小腦輸出訊號（橙色箭頭）傳遞到mRN形成一個反饋迴路。
B：紅核-橄欖核-小腦系統。pRN從一組較大的皮質區域和齒狀核接收興奮性傳入纖維（紅色箭頭），主要透過紅核-橄欖核通路輸出；下橄欖核透過攀緣纖維（綠色箭頭）連線到小腦皮層，並與指向深部小腦核團（紫色箭頭）的浦肯野細胞形成突觸，調節小腦可塑性；來自下橄欖核（紅色箭頭）的興奮性投射也到達齒狀核，進一步傳送抑制性下行纖維（藍色箭頭）形成反饋迴路。RST 紅核-脊髓束，CST皮質脊髓束，CTT中央被蓋束，ICP小腦下腳，SCP小腦上腳,VA腹前，VL腹側。
除以上運動功能外，RN還被認為與非運動功能相關，如對疼痛的刺激反應。在齧齒動物、貓和靈長類動物中，整個RN包含對疼痛刺激做出反應的感覺編碼神經元，且該類反應在mRN中更強。
人RN的結構功能探索
目前關於人類RN的結構和功能的研究證據較少。人RN是位於黑質（SN）水平的腹側中腦的球形結構，被小腦上腳（SCP）包裹，第3對顱神經在其表面穿過，後屈束（韁核腳間束）在其嘴側水平穿過形成背內側腦室。多數細胞體都充滿鐵色素導致典型的微紅色外觀。1982年Olszewski和 Baxter根據其微觀解剖結構將RN細分為三個子區域：嘴部、背內側部和後部尾部。嘴部與背內側部透過一個薄的髓質板隔開，而尾部主要是散佈在神經元核周。一般認為RN的主要由pRN組成，僅在其尾部可見少數分散的大細胞神經元。
圖4 人類RN解剖結構（C用Luxol FastBlue染色）
BIC下丘的上臂，CC大腦腳，CG中央灰質，CNF楔狀核，CTG中央被蓋束，MLF內側縱束，PN旁核，R紅核, SC上丘，SCP小腦上腳，SNC黑質緻密部，SNL黑質外側部，SNR黑質網狀部。
人類RN的功能連通性主要透過非靈長類動物的研究推理得到，結構及功能MRI技術的進步促進了對該結構的認識，但仍存在限制。一般認為，人腦中mRN和紅核脊髓系統只是殘留物，無任何功能相關性。但在對人類胎兒發育觀察發現，mRN先於pRN發育，且在在結構上更突出，提示mRN和RST在新生兒大腦中發揮重要作用，並可能與從四足到雙足姿態的轉變有關。此外，RN可能參與運動控制，包括抓握、運動控制、軀體觸覺和疼痛感知；且在皮質-小腦回路的執行功能中可能參與作用。
RN與疾病的聯絡
RN與多種臨床症狀及疾病相關，可能與皮質脊髓束和紅核脊髓束的功能有關。臨床上常見的RN病變包括如下：
1. 震顫
RN最初在1904年被Gordon Holmes認為與特定的震顫型別有關，即“Holmes震顫”（HT）或rubral震顫，隨後其被認為與多巴胺能黑質紋狀體投射和小腦-齒狀核-丘腦束共同造成的病變有關。近來發現RN梗死可表現為小腦運動症狀（震顫、協同失調、強直性暈厥、辨距障礙）和非運動症狀（記憶障礙、語言流暢性下降、認知疲勞）。與齒狀核-紅核-橄欖核-小腦通路病變相關的另一種震顫稱為眼顎震顫（OPT），常與肥厚性橄欖核變性（HOD）相關。RN及其連線也被認為與特發性震顫（ET）有關，提示RN與橄欖核-小腦和小腦-丘腦-皮質系統的密切關聯。
2. 帕金森氏病（PD）
RN中鐵儲存和代謝改變後的氧化應激被認為是PD神經元細胞死亡和病理特徵的潛在機制，可能與左旋多巴引起的運動障礙有關，而其體積與PD相關運動症狀有關。齒狀核與RN中鐵增加與晚期PD患者的震顫症狀相關。RN和丘腦底核之間的功能和表達相似性也給深部腦刺激治療PD帶來了困難。
3. 去皮層強直與去大腦強直
RN（尤其是mRN和RST）與去皮層與去大腦強直有關。在實驗動物模型中，腦幹從上丘水平到前庭核水平橫斷可引起以下肢和上肢伸展為特徵的去大腦強直；而上丘以上的病變可表現為上肢的屈肌反應的去皮層強直。RST損傷對屈肌有促進作用，可能導致上肢伸直，導致去大腦強直；而皮質-紅核束損傷和隨後的 RN 去抑制可能會導致上肢伸展。但臨床和放射學特徵使得很難將症狀（如屈肌或伸肌僵硬）的存在與否歸因於特定大腦區域的受累。
4. 替代作用
mRN和RST在錐體束病變後可替代皮質脊髓束的作用。在靈長類動物中，當皮質脊髓束受損時，RST神經元可重塑修飾改變其對屈肌和伸肌的促進作用；在齧齒動物中，RST能夠補償脊髓水平錐體束橫斷後運動功能的喪失。神經元可塑性的假定機制包括軸突萌芽和側支化，腦源性神經營養因子（BDNF）可能在這些過程中有用，但在人類中的作用有待進一步驗證。此外，在卒中恢復期患者中，初級和輔助運動皮質與 RN 之間的結構連線與上肢功能的行為測量顯著相關，表明在上肢運動恢復過程中皮質-紅核系統存在重組現象，提示RN在神經康復中的潛力。
5. 偏頭痛
RN在傷害/抗傷害感受系統中其作用，可能與偏頭痛的發病有關。
偏頭痛可能與植物神經和腦幹疼痛反應相關，下丘腦和腦幹迴路活動的區域性失衡可能與偏頭痛發作起始與終止有關。既往fMRI研究提示在自發性和視覺觸發的偏頭痛期間雙側RN存在強烈啟用和高氧代謝；靜息態fMRI提示其RN、頂葉和小腦之間的功能連線發生了改變。
6. 共同受累
RN病變可導致第3對顱神經麻痺（其離開動眼神經核並從腹側穿過中腦時與RN並行）。此外，由於大腦皮層齒狀核、小腦和下橄欖核之間非常接近，該網路內的病變可繼發眾多綜合徵，包括Benedikt綜合徵（同側第3對顱神經麻痺、對側偏癱、意向性震顫）、Claude綜合徵（Benedikt綜合徵+相鄰小腦上腳病變引起的協同作用和運動障礙）。
7. 相關遺傳病
Woodhouse-Sakati綜合徵，一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，以性腺機能減退、青少年起病的糖尿病、甲狀腺功能減退症和脫髮為特徵。神經系統包括表現包括兒童雙側感音神經性聽力損失、輕度智力障礙和各種錐體外系症狀。與DCAF17基因突變有關。腦內黑質、紅核和齒狀核等結構中存在過量鐵沉積。
總結
RN是一種複雜的結構，mRN是一種原始RN結構，主要參與運動功能和簡單、刻板運動的執行，pRN發展較晚，可能與行為複雜性增加有關。而人類RN的研究目前相對侷限，其結構和連線功能目前未完全知曉。作為神經科醫師，對於RN相關功能與疾病的瞭解有助於加深對臨床症狀的理解，從而做到早期識別某些疾病，讓你離“妙手神醫”更進一步。
參考文獻：
1、Patankar S, Sankhe S, Bairy A.The face of the giant panda: Demystified. Annals of Indian Psychiatry, 2019,3(1): 77-77.
2、Basile G A, Quartu M, BertinoS, et al. Red nucleus structure and function: from anatomy to clinical neurosciences.Brain Structure and Function, 2021, 226(1): 69-91.
3、Vadhan J, Das J M.Neuroanatomy, Red Nucleus. StatPearls [Internet], 2020.
4、Colpan ME, Slavin KV.Subthalamic and red nucleus volumes in patients with Parkinson's disease: dothey change with disease progression? Parkinsonism Relat Disord. 2010Jul;16(6):398-403.
5、Huang X, Zhang D, Chen Y, WangP, Mao C, Miao Z, Liu C, Xu C, Wu X, Yin X. Altered functional connectivity ofthe red nucleus and substantia nigra in migraine without aura. J Headache Pain.2019 Nov 11;20(1).
6、Wang H, Wang Y, Wang R, Li Y, Wang P, Li J, Du J. Hypertrophic olivarydegeneration: A comprehensive review focusing on etiology. Brain Res. 2019 Sep1;1718:53-63. doi: 10.1016/j.brainres.2019.04.024.
