每天億遍，高脂戒斷！可時常遊走在內捲風暴與美食誘惑兩級之間，很難改變這樣的現狀：
約飯三友，火鍋炸雞燒烤串
生活三甜，蛋糕餅乾巧克力
續命三寶，咖啡奶茶肥宅水
受以上快樂源泉驅動，當代社畜們單純地夢想著發家致富、快樂全有，哪怕日漸圓潤難自棄，哪怕月月積蓄敗精光。可如果快樂的代價超出預料，直接把“發家致富”變成了“發胖致癌”呢？
近日，來自美國哈佛醫學院的Semir Beyaz團隊在《細胞•幹細胞》雜誌上發表了重要研究成果[1]。他們發現高脂膳食（HFD）會造成腸道微生物群落改變，導致包括腸幹細胞在內的腸上皮細胞表面MHC II分子表達下調，藉此擾亂了腸道微生物-幹細胞-免疫細胞三者之間的相互作用，進而增加了腸道癌症發生風險。
你常聽到或親身經歷過水土不服嗎？不難發現，水土不服的大部分症狀都與飲食改變導致的腸胃不適有關。其實，飲食習慣是影響健康和疾病狀態的主要因素，當然水土不服屬於比較明顯的表現形式，而那些潛在危機也要予以重視，比如，諸多重磅的流行病學和臨床前研究指出，長期西方飲食習慣與肥胖和包括結直腸癌在內的幾種癌症發生大有關聯[2-4]。
每日的膳食成分複雜多變，試想如若腸道功能對外界變化“零容忍”，還怎麼保證人體日常的健康狀態呢？腸道這種彈性的包容度便是所謂的“適應性”，駐留在隱窩基底的Lgr5+腸幹細胞(Lgr5+ISCs)可以透過平衡自我更新和分化來協調腸道的適應功能[5]。
但科學家們深入研究後發現，這些ISCs同時也是早期腸癌起源的罪魁禍首[6]，而瞭解膳食如何誘導ISCs及其周圍成分的變化，對我們摸清早期腸癌發生的機制大有裨益。故此，Beyaz團隊將研究的焦點聚集在大家拿得起放不下還避不開的高脂飲食上。
細胞發生或即將發生的變化，基因作為掌控者最有發言權。於是研究員們分別從對照組和HFD飼養的小鼠身上分離得到了Lgr5+ISCs，並依次對其進行了mRNA測序和單細胞RNA測序。他們發現，對照組ISCs中的H2-Ab1水平是HFD組的3倍多，而H2-Ab1是MHC II類複合體的關鍵成分，那是否意味著MHC II的水平在HFD處理後也會降低？之後的結果分析證實了這一點，與對照組相比，HFD組中MHC II分子的表達確實有所下調。
高脂飲食導致MHC II表達下調
有了基因水平的預判，Beyaz團隊又透過流式分析發現，在穩定狀態下，Epcam+腸上皮細胞（Epcam+ IECs）和Lgr5+ISCs的細胞表面均會表達高水平的MHC II類蛋白，可一旦經過HFD處理，二者表面MHC II都會顯著下調。
高脂飲食會降低包括ISCs在內的腸上皮細胞表面MHC II 水平
前面提過，ISCs對維持腸道適應性極其重要，而且還是腸壁各種特殊細胞的“造物主”，所以在證實高脂飲食影響ISCs表面MHC II表達以後，他們立刻對其功能做了評價，結果卻出人意料，Lgr5+ISCs及其子代中MHC II蛋白的缺失並不影響ISCs的增殖或類器官形成能力。
MHC II分子缺失不影響Lgr5+ ISCs及其子代的功能
既然不是直接影響ISCs的功能，那麼這方面的推測只好先按下不表，Beyaz團隊決定還是從機制出發，弄清楚高脂膳食引發MHC II蛋白變化的來龍去脈。
一談起膳食、腸道變化，腸道微生物絕對是繞不開的話題，於是研究員們對小鼠給予了廣譜抗生素以擾亂腸道微生物群組成，與HFD的結果相似，抗生素治療伴隨著Lgr5+ISCs與腸上皮細胞表面的MHC II表達減少。
利用無菌小鼠（Germ-free）做進一步證實，結果顯示，無菌小鼠體內的MHC II水平普遍降低，說明腸道微生物對ISCs上MHC II的表達有重要的調控作用。
抗生素擾亂腸道微生物群導致MHC II表達降低
為了獲取具體的微生物種類，研究員們對兩組小鼠的糞便進行了16S rDNA測序比較，結果顯示，HFD導致了微生物多樣性減少，其中以螺桿菌降低最為顯著。
接著他們在不同環境下飼養小鼠，分別是螺桿菌自然定植的髒房間（H+）和無螺桿菌定植（H-）的清潔房間，結果顯示，螺桿菌細菌在H+小鼠中更豐富，並且與MHC II分子的高水平表達相關。
螺桿菌定植與腸上皮組織中MHC II表達密切相關
透過對無菌小鼠進行糞便移植，他們再次證實了螺桿菌定植與腸道上皮組織中MHC II分子表達水平相關。以上結果表明，腸上皮組織中MHC II表達受腸道共生菌群的調節，而HFD正是抑制這種良性的調控才會誘發MHC II表達下調。
根據之前研究報道，腸道微生物群能啟用誘導模式識別受體（PRR）訊號或促炎細胞因子，誘導抗原提呈細胞中MHC II表達並調控腸道內環境穩定[7]，故Beyaz團隊從這一點切入，希望揭開調控MHC II 表達的分子機制。
他們發現， ISCs表達多種Toll樣受體（Tlr1、Tlr2、Tlr3、Tlr4）及Nod樣受體包括Nod1和Nod2，小鼠經HFD處理後，Tlr2和Nod2表達下調，但對小鼠給予TLR2/NOD2雙激動劑CL429治療，並沒有完全恢復MHC II的表達，說明還存在其他調控的訊號通路。
隨後的研究中，他們發現與對照組小鼠相比，HFD小鼠腸道內IFNγ水平顯著降低，而且給予下游通路JAK1/2和TBK1/IKKε的抑制劑（CYT387）後，小鼠體內ISCs中MHC II的表達顯著降低，在IFNGR1敲除小鼠身上也得到了相似的結果。
抑制IFNγ訊號途徑導致H2-Ab1表達下調
腸道微生物群和訊號通路的探究結果將碎片拼接起來，逐漸使整個故事明朗起來，即PRR和IFNγ訊號驅動腸上皮細胞表達MHC II分子，而高脂飼料透過改變腸道微生物群構成（主要是螺桿菌）來抑制這些途徑，從而降低了ISCs表面MHC II類蛋白的表達。
腸道微生物-幹細胞-免疫細胞之間的相互作用
IECs和ISCs上表達高水平MHC II，能夠捕獲、加工、呈遞抗原給CD4+ T細胞，識別抗原是機體產生抗腫瘤免疫應答的關鍵，那麼MHC II表達下調則可能導致抗腫瘤免疫受限，增加腸道癌症發生的風險。
為了證明，研究員們將三苯氧胺誘導抑癌基因APC失活的ISCs（Apc）移植到MHC II敲除或不敲除的小鼠體內，觀察小鼠的腫瘤發生，結果顯示，與野生型小鼠相比，MHC II敲除小鼠發生腫瘤的比例更高、體積更大。
MHC II缺失與小鼠腸癌發生的關係
奶油蛋糕雖小，卻讓腸道中的“蝴蝶”煽動了翅膀，繼而引發一系列連鎖反應，造成不可估量的損傷！高脂飲食的後果早已不是慢性疾病或者發胖就能簡單概括的，因為你永遠不知道一次放縱的煽動會導致風暴降臨在哪裡，所以戒除或減少高脂飲食刻不容緩！
參考文獻：
1. Beyaz S, Chung C, Mou H, et al. Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis. Cell Stem Cell. 2021;S1934-5909(21)00344-1. doi:10.1016/j.stem.2021.08.007
2. Beyaz S, Kim JH, Pinello L, et al. The histone demethylase UTX regulates the lineage-specific epigenetic program of invariant natural killer T cells. Nat Immunol. 2017;18(2):184-195. doi:10.1038/ni.3644
3. Beyaz S, Mana MD, Yilmaz ÖH. High-fat diet activates a PPAR-δ program to enhance intestinal stem cell function. Cell Stem Cell. 2021;28(4):598-599. doi:10.1016/j.stem.2021.03.001
4. Gallagher EJ, LeRoith D. Obesity and Diabetes: The Increased Risk of Cancer and Cancer-Related Mortality. Physiol Rev. 2015;95(3):727-748. doi:10.1152/physrev.00030.2014
5. Wang B, Rong X, Palladino END, et al. Phospholipid Remodeling and Cholesterol Availability Regulate Intestinal Stemness and Tumorigenesis. Cell Stem Cell. 2018;22(2):206-220.e4. doi:10.1016/j.stem.2017.12.017
6. Beyaz S, Mana MD, Roper J, et al. High-fat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors. Nature. 2016;531(7592):53-58. doi:10.1038/nature17173
7. van den Elsen PJ. Expression regulation of major histocompatibility complex class I and class II encoding genes. Front Immunol. 2011;2:48. Published 2011 Oct 4. doi:10.3389/fimmu.2011.00048
責任編輯丨代絲雨
