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引言：「SHORT綜合徵」患者會呈現怎樣的特殊面容？清晰明瞭一張圖。
2021年11月18日，由中國民族衛生協會和中華醫學會內分泌學分會內分泌罕見病學組共同開展的“單基因糖尿病及內分泌罕見病系列講座”如期舉行。
國內內分泌領域多位知名專家相聚線上，針對單基因糖尿病及內分泌罕見病等多種疾病展開學術交流（點選“閱讀原文”，瞭解更多“中國單基因糖尿病登記專案”資訊）。本次大會由天津醫科大學總醫院內分泌代謝科劉銘教授任大會主席，邀請到李延兵教授、秦映芬教授、李霞教授、張雨薇教授、何慶教授等就疾病熱點話題進行討論。
會上，來自中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科的謝雨婷醫生，為大家帶來了一例「SHORT綜合徵」的罕見病例分享。
病例分享
初次入院情況
患者女，16歲。
2018年7月因頭髮稀疏於當地醫院檢查發現餐後2小時血糖30.02 mmol/L，無高糖相關急性併發症，無典型三多一少症狀。當地醫院考慮1型糖尿病，予胰島素降糖（具體各類及劑量不詳），效果不佳，第一次入我院治療。
入院後完善完善胰島功能示空腹C肽776.7 pmol/L，餐後2小時C肽 3974.2 pmol/L，胰島自身抗體（GADA，IA2A，ZnT8A）均陰性。當時在院期間胰島素治療效果依然欠佳，用量最大達260 u/d（8.5u/kg/d），考慮為：A型胰島素抵抗綜合徵可能性大，行全外顯子基因檢測。
治療上予以甘精胰島素注射液每晚睡前22U 皮下注射、門冬胰島素注射液早14U、中9U、晚9U 三餐前皮下注射（根據血糖調整胰島素用量），二甲雙胍0.25g tid po 、吡格列酮片30mg qd po改善胰島素抵抗。
出院後繼續予上述藥物降糖治療約1個月，自訴血糖仍高（具體不詳），後自行停藥，未監測血糖，血糖不詳。
第二次入院情況
該患者自訴2020年初開始出現雙眼脹痛，同年7月至眼科檢查，診斷為青光眼、部分鞏膜萎縮。查血糖 26.89mmol/L，再次入我科，並完善了其他相關檢查，檢查結果如下：
體格檢查：
體溫: 36.6℃, 脈搏：87次/分, 呼吸:20次/分 , 血壓:133/80mmHg，身高：147.0cm(-3SD)，體重：33.1kg(<-3SD)，腰圍55cm，臀圍74cm，腰圍/身高：0.37，腰臀比0.74，指間距137cm，上部量63cm，下部量84cm，發育不良，面板薄，無黑棘皮，無痤瘡，頭髮稀疏，三角形臉部，前額、下巴突出，小下巴，無眉弓突起，眼距寬，眼球凹陷，鼻翼小，顎弓高，牙列不整齊，無咬合異常，無嗅覺異常，無喉結，無鬍鬚，腋毛稀疏，雙乳房發育雙側對稱，擠壓無溢乳，Tanner IV期，外生殖器女性型，陰毛Tanner IV期，無陰蒂肥大，無通貫掌、杵狀指，無肘外翻，無X型腿、O型腿。
實驗室指標檢查：
HbA1c 14.0%，血酮（-），C肽0 min529.7pmol/L，120min 2283.5pmol/L。
胰島相關抗體（GADA、IA-2A、ZnT8A）均陰性。
LH 20.31 Iu/L（卵泡期參考範圍1.9-12.5），總睪酮6.27 nmol/L（女性參考值0.52-1.47），遊離睪酮10.70 pg/mL（女性參考值0-4.2），雙氫睪酮514.51 pg/mL（絕經前女性參考值24-368），餘孕酮、17αOHP、DHEAS在正常範圍內。
影像學及其他檢查：
子宮附件彩超示幼稚子宮、卵巢呈多囊樣改變。腎上腺CT未見明顯異常。X線骨齡檢查提示幹骺端基本已全部閉合。
體脂測定無明顯皮下脂肪萎縮。智力測試提示輕度發育落後。
眼科檢查提示青光眼，部分虹膜萎縮，雙眼玻璃體輕度混濁。
聽力檢測提示雙側有傳導性耳聾。
個人史：
患者為足月順產，無產傷窒息史，出生反應情況可，出生體重不足1.5kg，身長不詳。
生長髮育自訴與同性別同齡兒相比一直偏矮，兒童時期出現視力下降。
家族史：
患者父母體健，非近親結婚，小姨有糖尿病史。
全外顯子檢測結果：
PIK3R1基因雜合變異（c.1947 C>T）
診斷結果：
結合全外顯子檢測結果，確診為C型嚴重胰島素抵抗綜合徵。
治療方案：
治療上以胰島素治療為主：甘精胰島素注射液 28U 睡前皮下注射，門冬胰島素注射液早14U、中14U、晚14U餐前皮下注射；
在密切隨訪情況下結合口服降糖藥物改善胰島素抵抗：鹽酸吡格列酮片45mg po qd，鹽酸二甲雙胍片250mg po tid，達格列淨片5mg po qd。
病例討論
發病機制
PI-3K（磷脂醯肌醇-3激酶）是細胞訊號轉導通路中的一個環節，承擔著細胞訊號從膜外受體向細胞內進行訊號轉導、傳遞的關鍵作用，是調控代謝的關鍵角色。當轉導通路受阻時，就會出現相關代謝調控障礙。
C型嚴重胰島素抵抗綜合徵主要是由於遺傳缺陷造成的受體後訊號轉導系統失常所引發的，為常染色體隱性遺傳。與A型嚴重胰島素抵抗綜合徵強調的胰島素受體本身缺陷有所不同。但臨床特徵基本與A型相同，呈極度胰島素抵抗。此疾病國內非常罕見，流行病學不詳。
「SHORT綜合徵」
經過會診研究，以及國際和國內相似病例的檢索與蒐集，發現日本曾於2018年報告日本國內首例PIK3RI1突變導致的嚴重胰島素抵抗，最終診斷為「SHORT綜合徵」，患者臨床表現與本案中的患者非常相似，遂對「SHORT綜合徵」的相關病例進行了蒐集研究。
「SHORT綜合徵」在1975年由R J Gorlin等人在當年的Birth Defects雜誌上提出，此疾病患者通常在外表上存在一些異常特徵，Gorlin在文獻中將這類特徵總結為：
➤ Short Statue 身材矮小
➤ Hyperextensibility 關節過伸
➤ Ocular depression 眼窩凹陷
➤ Riegar anomaly 虹膜病變
➤ Teething Delay 出牙延遲
並取首字母，歸納為「SHORT綜合徵」。
圖1 日本報告病例中的SHORT綜合徵家系容貌特徵
SHORT綜合徵臨床罕見。目前PIK3RI1是此疾病唯一明確的致病基因，共有10種突變被報道，其中多數為c.1945 C>T錯義突變。除了患者典型的外部特徵以外，最終均需要結合基因診斷確認。目前全球共報告SHORT綜合徵有關的31個家系，40名患者。國內曾在2020年報道過兩例SHORT綜合徵病例，一例在山東，一例在河南。兩病例患者均為女性，一名患者在16歲時因糖尿病就診，另一名患者在14.5歲時因身材矮小就診，最終由基因檢測確認為PIK3RI1基因錯義突變。
隨著病例的不斷積累，研究者們發現這類特徵也並非此類患者最為特徵性的表性，也不是診斷的必要條件，目前認為SHORT綜合徵更具代表性的特徵表現為：
➤ 宮內發育遲緩
➤ 身材矮小
➤ 部分性脂肪萎縮（臀部以上）
➤ 眼房角改變，虹膜異常
➤ 特徵性的顏面部形態（倒三角臉型、前額突出、眼窩凹陷、小下巴、大耳廓）
➤ 出牙延遲
➤ 胰島素抵抗/糖尿病
圖2 其他文獻報道的SHORT綜合徵患者顏面特徵
而除了以上典型表現以外，其他病例中還曾報告過其他臨床表現：
➤ 感音神經性聽力障礙
➤ 輕度語言發育延遲
➤ 關節過伸和/或腹股溝疝
➤ 腎鈣質沉著
➤ 肺動脈狹窄
➤ 異位腎臟
➤ 卵巢多囊樣改變（生育功能未受影響）
➤ 頭髮稀疏
SHORT綜合徵的評估與治療
SHORT綜合徵的評估應當結合生長髮育、語言發育、眼科檢查、聽力、牙齒髮育、血糖、肺動脈狹窄、腎鈣質沉積以及遺傳諮詢等方面進行綜合評估，並最終由基因檢測結果明確診斷。
當SHORT綜合徵伴有胰島素抵抗時，目前仍然建議以胰島素強化治療為主。此外，曾有一例病例報道二甲雙胍可加重胰島素抵抗，另有一例報道達格列淨對於改善胰島素抵抗有效。
臨床提示
對於內分泌學科的臨床工作者來說，當患者由於血糖異常就診內分泌科室時，如果患者具有明顯的特殊面容，即倒三角臉型、前額突出、眼窩凹陷、小下巴、大耳廓等顏面部特徵時，應當注意是否考慮存在單基因糖尿病的可能性，並結合基因檢測結果進行診斷。
講者介紹
謝雨婷 醫生
中南大學湘雅醫學院臨床醫學八年制博士，中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科主治醫師，湖南省住院醫師規範化培訓指導老師，1型糖尿病教育師培訓班指導老師。丹麥Steno糖尿病中心、英國1型糖尿病結構化教育專案DAFNE專案交流學者。
參與“中國單基因糖尿病登記（CMDM）專案”，為推進我國單基因糖尿病診療工作貢獻力量！
