公元前330年，亞歷山大擊敗波斯帝國。公元前323年，亞歷山大死後，亞歷山大帝國一分為三：安提柯王朝統治希臘和馬其頓，托勒密王朝統治埃及，塞琉古王朝統治敘利亞。
塞琉古王朝佔據波斯—兩河流域。所以，東方猶太人是在塞琉古王朝中。塞琉古王朝與阿提柯王朝進行了長期的戰爭，猶太人沒法在動盪的局勢中保持超然，所以，他們“放棄”了對他們民族的蔑視，不得不和其他民族混雜居住。
這個時期，原波斯帝國所屬領地隨之進入了希臘化時代，但主要是上層人士的希臘化，底層（包括猶太人）受到希臘化的影響也相對較小。
公元前247年，中亞的部落酋長阿爾沙克一世建立了帕提亞帝國。帕提亞帝國由波斯人統治，其基礎是部落聯盟，帝國以附庸王國的政治聯盟為基礎，缺乏嚴格的中央集權。帕提亞王國同樣施行了民族寬容政策。但是在公元1世紀，王國中央對地方的控制力進一步減弱時，猶太人又開始具有獨立性了，他們建立了具有城邦性質的猶太人國家——阿迪亞波那。阿迪亞波那是政教合一的國家。公元1世紀，阿迪亞波那女王海倫娜立猶太教為國教，籌資支援第二聖殿的維護工作。當有帕提亞帝國反對羅馬時，猶太人也積極加入反對羅馬的行列，當帕提亞帝國覆滅時，他們馬上停止了反抗羅馬的行動。
猶太人政治的相對獨立後，其逐漸恢復了因波斯帝國覆滅而中斷的與巴列斯坦地區猶太人的聯絡。
帕提亞王朝統治時期，猶太人的活動範圍更廣泛了，巴比倫、尼西比斯(Nisibis)和尼哈而迪，波斯地區的蘇薩、帕姆皮迪塔、馬霍扎都有大量的猶太人。
帕提亞王朝統治時期，猶太人從事的職業又開始多樣化了。如農場主、家畜飼養人、工匠和貿易商等等，還有人在帕提亞軍隊中擔任要職。
