“中樞神經系統損傷之後，是否擁有和面板、骨骼一樣的再生和修復能力？經典教科書告訴我們神經是不可再生的，但在實際工作中，一部分病人遭受重大神經創傷之後，透過手術和康復鍛鍊，卻能逐步恢復到接近正常的神經功能狀態。”這是華山醫院院長毛穎教授，近日在“對話大腦”院士論壇第二期的開場提問。
這絕非一個隨意的發問，在場對話者有中國科學院院士、暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院院長、香港大學醫學院講座教授蘇國輝，索爾克生物研究所所長、遺傳實驗室教授Rusty Gage。蘇國輝院士被譽為“世界視神經再生研究的先驅者”，他是第一位證明了“成年哺乳動物的視網膜節細胞可以實現再生”的科學家。Rusty Gage教授專注研究成人中樞神經系統可塑性以及適應能力，他的團隊曾發現人類大腦在成年後會產生新的神經細胞。
“神經修復與再生”是理想，也有著最生動的前沿探究，名醫大家與線上線下近5萬觀眾進行了分享和交流。
衰老建模，探阿爾茲海默症研究新途
Gage教授以衰老和阿爾茲海默症為主題進行了線上分享。他認為，衰老不僅是失去機體功能，還是罹患癌症、糖尿病和阿爾茲海默症的最大危險因素。阿爾茲海默症以及衰老是一種“多系統”紊亂，需要透過不斷了解不同系統相互交流的方式來解決這一難題。
Gage教授介紹了探索模擬神經細胞衰老的體外模型之路。他的團隊獲取了0-89歲人類的面板細胞，並將這些細胞誘導成多功能性幹細胞（iPSCs），iPSCs曾被廣泛應用於衰老以及阿爾茲海默症的研究。然而，他們發現iPSCs誘導分化的神經元細胞，其“年齡特徵”完全被抹去了，因此並不適合進行神經元細胞衰老相關的研究。後來，團隊利用Ascl1和Ngn基因片段以及小分子強化方法，將年輕的或年老的面板成纖維細胞直接誘導成神經元細胞（iNs），發現iNs有效保留了人類細胞轉錄組的年齡特徵；並證明了RanBP17蛋白是影響細胞衰老的關鍵因素。
在最新的研究中，Gage教授團隊將阿爾茲海默症患者的成纖維細胞直接轉化為iNs，建立了可以表徵衰老的神經元模型。他們發現來自於阿爾茲海默症患者的iNs在表觀遺傳層面與正常人不同，而是與衰老過程所引起的表觀遺傳（不改變DNA序列的情況下就能影響基因的表達）變化更相似。相較iPSC模型，iNs模型在研究阿爾茲海默症和衰老機制時更具優勢，iNs的表觀遺傳特徵更能反映大腦在衰老過程中的不同階段。
幹細胞新藥研發給脊髓損傷患者新希望
蘇國輝院士分享了幹細胞治療脊髓損傷的研究成果。脊髓損傷是一種難恢復、且致殘率極高的中樞神經系統損傷性疾病，尚無確切有效的治療方案。
蘇院士說，幹細胞有全能幹細胞、多能幹細胞和單能幹細胞，作為人體各種組織細胞的祖細胞，它具有自我更新能力和分化潛能，可以分化成多種功能細胞，具有再生各種組織器官的潛在功能。隨著幹細胞治療技術的發展，脊髓損傷這一難治性疾病的治療有了新希望。他在香港和昆明同步進行臍帶血細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗，慢性完全性脊髓損傷病人接受了脊髓內臍帶血單個核細胞（UCBMC）移植，結果發現，UCBMC移植可以促進感覺功能恢復。患者在移植治療後，接受了3-6個月步行訓練，75%的病人能恢復到在少量人力協助下行走的水平，大部分病人的大小便控制功能也得到了一定程度改善。此外，影像學分析顯示患者的脊髓纖維束得以再生。
蘇院士表示，幹細胞可分化為神經元星形膠質細胞和少突膠質細胞，達到在結構和功能上的修復或替代，同時產生多種細胞外基質，填充脊髓損傷後遺留的空腔，為再生軸突提供支援物。目前，移植細胞有多種型別，而考慮到安全性，主要使用間充質幹細胞（如骨髓、臍帶、脂肪組織）。
他補充介紹，間充質幹細胞具有有效的抗炎、神經營養和促進神經再生作用，能有效促進脊髓損傷後的運動功能和感覺功能修復。在食蟹猴脊髓損傷模型中，移植人脂肪間充質幹細胞後，步態週期顯著恢復、纖維顯著增多，同時促進其神經再生，證明了間充質幹細胞治療脊髓損傷的有效性。
蘇院士還展望了幹細胞新藥的研發前景。他與賽萊拉幹細胞公司正在共同研發人臍帶間充質幹細胞治療膝骨關節炎新藥，作為1類創新藥，目前正式獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗申請受理，預計2021年底啟動臨床試驗。
“幹細胞治療作為再生醫學領域中最先進的治療方式，已在膝骨關節炎治療中具有顯著的治療效果，它勢必會推動醫療、預防醫學等行業發生顛覆性的革命。隨著幹細胞產業政策不斷的完善和落地，未來需要加快核心關鍵技術研發、推進科技與產業的深度融合、強化科技成果轉化等。”蘇國輝院士說。
前沿、爭議與創新，追問“永不落幕”
本次論壇由天橋腦科學研究院（TCCI）與中國神經科學學會神經外科學基礎與臨床分會主辦。TCCI創始人陳天橋說，推出“對話大腦”論壇，是希望倡導一種“打破砂鍋問到底”的科學精神，讓青年科學家追問國際大咖，讓非專業人士追問科學家，吸引更多的科學家共同探索腦科學的邊界，吸引更多的公眾共同關心和支援腦科學。
作為論壇主持人，毛穎教授介紹，這一論壇將長期舉辦，至少每季度一次，打造為“永不落幕”的腦科學高階國際學術交流和科普講座，不僅吸引業內人士，也要吸引對腦科學感興趣、受過良好教育的非專業人士。
本次論壇特設TCCI追問環節。“追問”是天橋腦科學研究院旗下的科學媒體，此前在其公眾號（nextquestion）徵集青年科學家的問題，現場，從事神經科學研究的青年學者，以及熱愛神經科學的非專業人士也可以從這些問題出發，開啟進一步追問。
追問讀者的第一個問題是，幹細胞移植和體內轉分化，哪個更有前景？各自優缺點是什麼？Gage教授回答稱：“目前有很多正在進行的臨床研究，這些研究有些使用胚胎組織或誘導性多能幹細胞，將它們移植到受損部位。我們當然需要更多這樣的研究，不過我們也需要做關於疾病與損傷的基礎研究。比如，關於膠質細胞轉化為神經元細胞，這是很前沿的轉分化研究，目前只在動物模型上進行過試驗。這也是一個廣受熱議、有所爭議、很有前景的研究方向。我認為對幹細胞移植的研究，目前已進行良多，而對體內轉分化研究將會有更多‘健康’的研究與討論。”
蘇國輝院士贊同Gage教授的觀點，“在脊髓損傷的病人中，80%的患者有殘留的纖維，但不具備功能，所以他們沒有感覺。我們的研究希望發揮出殘留纖維的功能。而幹細胞移植的優點在於其安全有效。它可以促進髓鞘的發生，分泌出營養因子。我的研究使用了臍帶血單個核細胞（UCBMC），儘管已有成效，患者可以走路，但他們無法抬腿，希望幹細胞移植可以在未來改善這個現象。細胞轉化也是一種方法，但它離臨床應用還比較遠，目前距離臨床應用更近的是外源性幹細胞移植。”
還有追問讀者問：最近，對膠質細胞是否真的能轉化為神經元引發爭論，如何看待這場爭論？蘇國輝院士分析，神經系統裡有兩種細胞——神經元和膠質細胞。在腦中風患者的大腦中，很多神經元丟失，但保留了大量的膠質細胞。膠質細胞有分化再生能力，利用重程式設計可以將膠質細胞轉化成神經元。他補充說：“我和陳功教授進行了交流，一個重要的原因可能是藥物濃度太高，進而影響細胞的功能。陳功教授也做了系列研究，近期應該會發表。因為它潛在的有效轉化能力非常強，大家很關注這個領域，不過這還需進一步的試驗驗證。”
前景、爭議、創新，可能是相伴而生的，真正的創新之路或許就是如此，迷霧重重，柳暗花明。
天橋腦科學研究院（TCCI）由陳天橋、雒芊芊夫婦出資10億美元建立，旨在支援、推進全球範圍內腦科學研究。TCCI一期投入5億元人民幣支援中國的腦科學研究，與上海周良輔醫學發展基金會合作成立上海陳天橋腦健康研究所（又名TCCI轉化中心），致力於提升腦健康和腦疾病治療研究和成果轉化。後又與華山醫院、上海市精神衛生中心等建立戰略合作設立了應用神經技術前沿實驗室和人工智慧與精神健康實驗室，投入相關技術的直接開發和研究。在國際上，TCCI與加州理工學院合作成立TCCI加州理工研究院，設腦機介面、社交與決策神經科學、系統神經科學、分子與細胞神經科學、大腦成像、神經科學教育等多箇中心，重點關注大腦基礎研究。TCCI還在全球持續支援了中國、歐洲、日本、美國等地的神經科學年會。TCCI已經成為全球最知名和最大規模的支援人類腦科學研究的研究機構之一。
作者：唐聞佳
編輯：王星
圖源：受訪方
