腫瘤轉移是腫瘤相關死亡的主要原因，受多種因素調控。其中，高血糖被認為是腫瘤轉移的重要危險因素。高血糖可能由糖尿病、肥胖、胰腺炎、不當飲食等多種因素誘發，且與癌症患者不良預後密切相關。高血糖可增加腫瘤的轉移，但其分子機制尚未被完全闡明。現有報道大多集中在高血糖對腫瘤細胞增殖、凋亡、上皮-間充質轉化等的影響。
腫瘤轉移是一個複雜過程。腫瘤細胞在迴圈中受到失巢凋亡、血液剪下力、免疫細胞攻擊等多種因素制約。而血小板可透過與迴圈中腫瘤細胞相互作用，保護腫瘤細胞並協助其播散【1】。
葡萄糖調節蛋白75（GRP75）屬於熱休克蛋白70家族，但不對熱，而是對葡萄糖等刺激做出反應。研究表明，GRP75不僅是線粒體內的分子伴侶，還是線粒體-內質網介面蛋白複合物的一員，可控制鈣離子釋放，並介導細胞內多種病理生理變化【2】。
2021年9月17日，復旦大學劉雯教授及楊雲龍研究員在Cancer Research上線上發表了題為Megakaryocytes mediate hyperglycemia-induced tumor metastasis 的研究成果，研究者發現高血糖透過影響巨核細胞中GRP75使血小板產生促腫瘤轉移表型。並驗證了相關訊號通路作為抗轉移治療靶點的可行性。
研究者利用高血糖誘導轉移的小鼠模型，觀察到腫瘤細胞中的葡萄糖轉運體與轉移瘤大小相關，但與轉移率無關。提示葡萄糖可能透過非腫瘤細胞影響轉移效率。作者們進一步發現，高血糖小鼠中血小板顯著啟用，而將高血糖小鼠的血小板與無處理的腫瘤細胞共同注射入健康小鼠，也會產生轉移率增高的現象，顯示出高血糖條件下血小板的促轉移表型。
透過分離骨髓原代巨核細胞，及一系列分子生物學實驗，作者們發現，高血糖可在巨核細胞中透過轉錄因子MYC顯著上調GRP75的表達。GRP75作為受葡萄糖調節的細胞內鈣離子控制蛋白，在血小板生成後，可透過Ca2+-PKCα 通路啟用血小板，增進其與腫瘤細胞的結合，促進腫瘤的轉移效率。抑制血小板活性或抑制GRP75可阻斷高血糖導致的促轉移效果。
最後，在飲用5%葡萄糖水的健康志願者中，血小板中的GRP75顯著增高，血小板活性顯著增強。這些血小板可以在裸鼠腫瘤轉移模型中顯示出促轉移表型。作者們使用多種轉移模型，驗證了葡萄糖-巨核細胞-MYC-GRP75-Ca2+-PKCα訊號軸在啟用血小板並間接促進腫瘤轉移中的作用。
該工作首次發現，高血糖透過影響巨核細胞促進血小板活化，以間接形式驅動腫瘤轉移。GRP75蛋白作為受葡萄糖調節的訊號，將血小板切換為促轉移表型。這條訊號軸可能作為藥物靶點，治療各類實體瘤轉移。該工作還提示，宿主與腫瘤之間的相互作用可以發生在比腫瘤微環境更大的尺度上，增加了我們對腫瘤轉移複雜性的認知。
本文第一作者吳碧穎碩士 復旦大學劉雯教授及楊雲龍研究員為本文共同通訊作者。
原文連結：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/0008-5472.CAN-21-1180
參考文獻：
1. Gay LJ, Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat Rev Cancer 2011;11(2):123-34 doi 10.1038/nrc3004.
2. Szabadkai G, Bianchi K, Varnai P, De Stefani D, Wieckowski MR, Cavagna D, et al. Chaperone-mediated coupling of endoplasmic reticulum and mitochondrial Ca2+ channels. J Cell Biol 2006;175(6):901-11 doi 10.1083/jcb.200608073.
來 源 基礎醫學院
編 輯 徐佳徽
責 編 李斯嘉
