劉密目前是蘇州大學藥學院藥劑系特聘教授，近日，他和團隊研發出一款奈米疫苗，在小鼠癌症模型中對小鼠肺癌和黑色素瘤的預防痊癒率分別為 100% 和 70%。

他告訴 DeepTech，其關於臨床應用的初步設想是，把患者的腫瘤組織取出來後，從醫院寄到藥廠，然後做好疫苗之後再給寄回醫院，患者在醫院直接就能接種。相比 CAR-T 等技術，奈米疫苗不僅更方便，價格也會更便宜。

圖 | 劉密（來源：受訪者）

9 月 18 日，相關論文以為題《腫瘤組織或細胞全細胞組分奈米疫苗對癌症的免疫治療和預防作用》（Immunotherapy and Prevention of Cancer by Nanovaccines Loaded withWhole-Cell Components of Tumor Tissues or Cells）發表在 Advanced Materials 上。

圖 | 相關論文（來源：受訪者）

此前只有極少癌症疫苗成功上市

最近幾年，癌症免疫治療研究非常火熱。2018 年，有兩位科學家憑藉癌症免疫治療的成果獲得諾貝爾獎，這一癌症免疫治療方法便是免疫檢查點抑制劑。

每個人體內幾乎都有一定數量的癌細胞，但絕大部分人並不會患癌，主要原因在於免疫免疫系統承擔著 “體內警察” 作用，它時刻監視著所有細胞，一旦細胞發生癌變或者突變，免疫系統就會除掉癌變細胞。因此，免疫系統也是人體自帶的保護系統。

但是在某些情況下，一旦免疫系統的監視功能發生紊亂，癌細胞不能得到有效控制，就會進行極速增殖，進而導致癌症。

圖 | 劉密與部分學生（來源：受訪者）

從免疫學角度來說，人體自身有很多機制來控制癌症，這些機制透過啟用免疫系統來發揮作用。

以開車做比喻，在免疫系統中，剎車相當於免疫檢查點，鬆開剎車相當於使用免疫檢查點抑制劑。當免疫系統去攻擊癌細胞等異常細胞時，為了不誤傷其他細胞，它會及時 “踩剎車”，這也是癌症發生過程中的重要步驟。

而在 2018 年，以免疫檢查點抑制劑成果斬獲諾獎的兩位科學家，等於把剎車給鬆開。而癌症疫苗則可起到油門作用，它能啟用人體免疫系統。

鬆開剎車的同時，如果再加上油門效果會更好。注射癌症疫苗，則相當於踩上油門讓車跑得更快，從而更好更快地識別和殺滅癌細胞。這也是宏觀角度上，癌症免疫治療時癌症疫苗和免疫檢查點抑制劑的區別。

目前只有兩款癌症疫苗已經獲批上市，一款為基於 HPV 病毒的預防性癌症疫苗宮頸癌疫苗，另外一款為在美國上市的用於治療前列腺癌的疫苗。宮頸癌疫苗預防由 HPV 病毒引起的宮頸癌等效果很好，但是對跟 HPV 病毒無關的癌症無效。已上市的前列腺癌疫苗基於前列腺癌特異性抗原，也僅適用於前列腺癌。

此前，癌症免疫治療主要挑戰是，每種癌症都存在異質性，即癌每個細胞在擴增過程中都在突變。疫苗的價值在於讓免疫系統認識突變，這時就必須透過抗原識別來實現。

抗原好比是一張條形碼，免疫系統看到抗原之後，就會識別出來這是癌細胞進而會去殺滅它。但是，癌細胞裡有很多抗原，癌細胞們個個都不一樣，這也是此前很少有癌症疫苗成功上市的原因。即便已有癌症疫苗上市，也並非基於癌細胞全細胞組分，而是基於病毒或者部分特異性抗原。

圖 | 劉密和團隊，左三為劉密（來源：受訪者）

2017 年，哈佛大學醫學院一位教授發表論文稱，他們把腫瘤組織內的幾個癌細胞取出來之後做全基因組測序分析，然後跟機體正常的細胞做對比，目的是想查詢癌細胞和正常細胞裡相比有哪些突變。

然後，他們根據這些突變重新在體外合成抗原，再給病人注射到體內，即作為抗原疫苗使用。該成果固然有一定先進性，但是費時費力又費錢，而且使用了很多高新技術，所以價格較昂貴一般人用不起。

取之於癌，用之於癌

這時劉密就想，癌細胞或腫瘤組織本身就是最好的抗原庫，那麼用腫瘤組織或整個癌細胞的全細胞組分應該是最好的癌症疫苗製備原料。

要知道，在前文那位教授的成果中，儘管他從整個腫瘤組織中取出來了幾個癌細胞，但是腫瘤內部的微環境非常複雜，比如在腫瘤邊緣和腫瘤內部，它們的癌細胞突變和抗原可能都不一樣。

儘管這位教授找出來的幾個抗原，讓幾位病人獲得痊癒，但並不是對每位病人都有效。而是必須進行個人定製，因為在每位患者的腫瘤內部，各個小部分之間的抗原都不一樣，因此無法發揮疫苗的最大功能。

但是，腫瘤組織本身就是最好的疫苗製備來源，難點在於製備時由於技術限制在之前只能使用水溶性抗原，因此無法最大程度發揮疫苗的功效。

劉密的想法是用 8M 尿素，把非水溶性的部分以及抗原都增溶之後變成水溶，然後把水溶性部分和水溶性部分都負載於奈米粒內外以製備奈米疫苗。因為只有變為水溶性，才能負載到奈米疫苗裡，並作出癌細胞全組分的奈米疫苗。

圖 | 奈米疫苗的製備和奈米疫苗誘導的腫瘤特異性免疫反應的簡要示意圖（來源：受訪者）

在此前其他研究中，有科學家直接把腫瘤細胞裂解，然後分離出水溶性組分並直接注射去刺激免疫系統，但該方法臨床效果不是很好。 直接裂解分離後得到的都是水溶性組分，因此無法透過細胞膜，也無法進入抗原提呈細胞。

而在啟用的過程中，必須先進入抗原提呈細胞，然後再啟用 T 細胞才能啟用免疫反應。而某種物質要想進入細胞，必須是脂溶性，因為細胞膜是脂溶性的，那麼這時水溶性的蛋白或者多肽組分進入不了細胞，由於無法進入細胞，因此也無法有效啟用免疫系統。

作為免疫系統最 “忠誠” 也是最重要的抗原提呈細胞，它特別喜歡吞噬奈米大小的物質，尤其是 100~500 奈米之間的物質。而人體本身有很多細胞分泌顆粒，各種細胞間交流的這些分泌顆粒都是奈米級的，這些都能被人體免疫系統吞噬。

基於此，劉密把奈米疫苗做成 300 奈米左右的大小，這樣即可從體積上模擬體內的分泌顆粒。由於抗癌提呈細胞特別喜歡吞噬奈米疫苗，奈米疫苗進入細胞之後，就能釋放抗原並激活人體免疫系統。

如果不把它重組成奈米大小，雖然抗原仍然存在，但是它無法有效被細胞吞噬進去，這樣就無法啟用免疫系統。 原來只是單純把癌細胞裂解，然後把組分提取出來，再去啟用免疫系統的話，這種效果較差，因為抗原無有效途徑進入細胞。

因為啟用抗原的過程中比較複雜，必須多個訊號都同時存在才行，所以在奈米疫苗中佐劑的加入可以有效增強抗原啟用免疫系統的效率。

如果單純只有抗原，啟用的效果交叉。所以，劉密將抗原和佐劑共遞送增強奈米疫苗的啟用功效，相當於讓它記憶更深刻一點，這樣它的免疫反應會更強。 做完這一疫苗之後，他和團隊在小鼠上做了預防性實驗和治療性實驗。

在小鼠模型上的預防性實驗中，奈米疫苗可對肺癌做到 100% 的預防，可對黑色素瘤做到大約 70% 的預防。在小鼠模型上的治療性試驗中，奈米疫苗對黑色素瘤和三陰性乳腺癌均有較好的治療效果，但是對黑素瘤的治療效果比三陰性乳腺癌的更好一些。

圖 | 奈米疫苗預防肺癌和黑色素瘤實驗結果（來源：受訪者）

只要把癌腫瘤組織取出來，就能做成奈米疫苗。在實驗中為了驗證絕大部分癌症都可使用這種方法，他們選擇了幾種不同的癌症。

選擇肺癌是因為肺癌在中國多發。選擇黑色素瘤和乳腺癌，是因為這兩種癌症發病是腫瘤組織獲取較為容易。

取腫瘤組織的難度各不相同，比如黑色素瘤其實是一種面板癌，它就在面板表面，取的時候較為容易。而目前黑色素瘤可採取手術治療，當把腫瘤塊切出來後，它可能會復發或發生轉移，有時沒有切乾淨的腫瘤周圍，又會慢慢長起新腫瘤。

那麼，當把腫瘤組織切出來之後，即可做成奈米疫苗，然後注射到患者體內，一是可以預防復發，二是可以預防轉移。而且，如果將本次成果結合 PD-1 抗體，那麼即可起到協同效應，患者也能得到更高的治癒率。

圖 | 奈米疫苗在小鼠模型中治療黑色素瘤的實驗結果（來源：受訪者）

劉密表示，一款研發中的藥物，如果想上市或實現市場化，那麼疫苗所含的成分要越簡單越好，這樣更容易製備和做質量控制。因此這款奈米疫苗在設計時，全部使用 FDA 已批准的藥用材料，因此安全性有保證，製備也比較快捷。

如果不凍幹（音）的話一天就能完成製備，如果凍幹大概需要三四天完成製備，這種速度也有利於癌症病人快速獲得所需疫苗藥物。

圖 | 奈米疫苗治療後小鼠的T細胞和腫瘤微環境分析（來源：受訪者）

目前，劉密已經申請 10 項專利。其中，五項是國際發明專利，五項是國內專利。一款藥物研發過程漫長，在小鼠實驗中有效只是第一步，還需要完成各項申報後開展多期臨床實驗才能證明藥物真正有效。

目前只是走完了第一步，後面還有很長的過程。同時他也在和藥企接觸，希望能儘快開展臨床試驗。

圖 | 奈米疫苗治療後的小鼠黑色素瘤腫瘤微環境中的B細胞聚集以及多種免疫細胞形成的三級淋巴結構

劉密告訴 DeepTech，2010 年他碩士畢業於北京大學藥學院，2014 年在蘇黎世瑞士聯邦理工學院（ETH Zürich）藥學院藥劑係獲得博士學位。2014 年年底，他來到哈佛大學醫學院免疫系進行博士後研究。四年後，在 2018 年底，他加入蘇州大學藥學院藥劑系，擔任特聘教授和博士生導師。

他表示蘇州城市規劃和管理理念先進，非常宜居。此外，蘇州大學藥學院近年來不斷引進藥學方面的人才，蘇州市政府也很支援醫藥產業發展，蘇州未來有望成為醫藥產業的集聚地和中心。