NEJM發表王擁軍團隊最新成果：CHANCE-2指導卒中二級預防新策略

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編者按

：北京時間10月28日晚6點半首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授在2021世界卒中大會（WSC）Late Breaking Trials環節以口頭報告形式公佈了CHANCE-2主要結果。同時，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）線上發表了CHANCE-2研究結果，這是王擁軍教授團隊繼2013年發表CHANCE研究後在NEJM發表的第二項由研究者發起的臨床試驗（IIT）。

CHANCE-2研究結果表明，對於輕型缺血性卒中和短暫性腦缺血發作且攜帶CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛聯合阿司匹林預防卒中復發的療效優於氯吡格雷聯合阿司匹林，可相對降低23%的90天卒中復發風險。該結果對於亞洲人群卒中二級預防具有重要價值。

患卒中或TIA的CYP2C19失活等位基因攜帶者應用替格瑞洛和氯吡格雷的比較

背景

在急性輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發作 (TIA) 的患者中，初次事件發生後3個月內再次發生卒中的風險約為5%至10%。CHANCE研究和POINT研究已徵明，氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療較單獨使用阿司匹林能更有效地減少輕型卒中或TIA患者的復發事件。然而，氯吡格雷是一種前體藥物，需要經過肝臟細胞色素P450酶(CYP450)的代謝才能轉化為有活性的代謝產物。

在PRINCE研究中，接受替格瑞洛聯合阿司匹林治療的輕型卒中或TIA患者的血小板反應性低於接受氯吡格雷聯合阿司匹林治療的患者，尤其是攜帶CYP2C19失活等位基因的患者。這一發現表明，攜帶CYP2C19失活等位基因的輕型卒中或TIA患者中，替格瑞洛聯合阿司匹林可能較氯吡格雷聯合阿司匹林卒中復發的風險更低。迄今尚未廣泛比較替格瑞洛和氯吡格雷用於CYP2C19失活等位基因攜帶者的卒中二級預防。CHANCE-2旨在驗證在患輕型缺血性卒中或TIA，並且攜帶CYP2C19失活等位基因的患者中，替格瑞洛聯合阿司匹林治療在降低復發風險方面優於氯吡格雷聯合阿司匹林的假設。

方法

這是一項由研究者發起的，在中國202個研究中心開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，本試驗納入發生輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA），並且攜帶CYP2C19失活等位基因的患者。研究者在患者發病後24小時內以1:1的比例將其隨機分組，一組接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2~90日每日兩次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰劑治療，另一組接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2~90日每日一次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰劑治療；兩組均接受21日阿司匹林治療。主要療效結局是新發卒中，主要安全性結局是重度或中度出血，兩項均評估90日內的事件。90日後，根據當地研究者的判斷，根據護理標準對患者進行治療，額外隨訪9個月，繼續收集尚未分析的結局和安全性事件資料。

床旁基因分型

在獲得患者知情同意後立即使用GMEX床旁基因分型系統，對三種單核苷酸多型性（SNP）進行快速基因分型— CYP2C19*2 (681G→A, rs4244285), CYP2C19*3 (636G→A, rs4986893), 和CYP2C19*17 (−806C→T, rs12248560)。對比GMEX系統基因快檢和傳統實驗室檢測2種基因檢測方法，並且用Sanger測序作為驗證，發現無論是對於CYP2C19*2、CYP2C19*3，還是CYP2C19*17哪種基因型，以上3種檢測方法的一致性均達到了100%。至少有兩個*2或*3等位基因（*2/*2、*2/*3或*3/*3）的患者被歸類為“代謝不良者”，而有一個*2或*3等位基因（*1/*2或*1/*3）的患者被歸類為“中間代謝者”。只有至少有一個功能缺失等位基因（*2或*3）的患者被歸類為功能喪失攜帶者並被納入試驗。

結果

2019年9月23日至2021年3月22日期間，共有11 255名缺血性卒中或TIA患者在202個臨床中心接受基因分型篩查；共納入6412名患者(57.0%)，其中3205名隨機分配至替格瑞洛-阿司匹林組，3207名隨機分配至氯吡格雷-阿司匹林組。所有患者均完成了90天的隨訪（圖1）。兩個治療組的基線患者特徵相似（表1）。患者的中位年齡為64.8歲，33.8%為女性。大多數患者(80.4%)出現缺血性卒中，19.6%出現TIA。從症狀出現到隨機化的中位時間為14小時。床旁基因分型的平均時間為80.3分鐘。

圖1

表1 患者基線特徵

替格瑞洛-阿司匹林組有191名(6.0%)患者，氯吡格雷-阿司匹林組243名(7.6%)患者發生了主要結局事件，即90天內新的缺血性或出血性卒中（HR=0.77；95% CI：0.64~0.94；P=0.008）（圖2和表2）。

圖2 主要終點

表2 療效終點和安全性終點

關於次要終點，替格瑞洛-阿司匹林組156名患者(4.9%)和氯吡格雷-阿司匹林組205名患者(6.4%)發生30天內新發卒中（HR=0.75；95% CI：0.61~0.93）（表2）。替格瑞洛-阿司匹林組229名患者(7.2%)和氯吡格雷-阿司匹林組293名患者(9.2%)發生血管事件（HR=0.77；95%CI：0.65~0.92）。替格瑞洛-阿司匹林組189名患者(5.9%)和氯吡格雷-阿司匹林組238名患者(7.4%)發生缺血性卒中。主要終點的亞組分析結果如圖3所示。

圖3 預先指定亞組中卒中風險比

在安全性終點（GUSTO定義的中重度出血）方面，替格瑞洛-阿司匹林組與氯吡格雷-阿司匹林組未見顯著性差異（HR=0.82，95%CI：0.34~1.98）。（表2）

討論

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，幾乎完全為漢族人群。患有輕型缺血性卒中和TIA且攜帶CYP2C19失活等位基因的患者，應用替格瑞洛後的90日卒中風險略低於應用氯吡格雷。總體而言，替格瑞洛-阿司匹林治療的不良事件和總出血事件發生率更高，主要是由於輕度出血，但中度或重度出血的發生率並未增加。替格瑞洛組呼吸困難和心律失常更為常見。

氯吡格雷是一種前體藥物，需要肝臟轉化為有活性的代謝產物，這一過程可能受CYP2C19遺傳多型性的影響。因此，在CYP2C19失活等位基因的攜帶者中使用氯吡格雷是一個值得關注的問題。對於患有急性冠狀動脈綜合徵或正在接受經皮冠狀動脈介入治療的患者，在PHARMCLO研究中，使用P2Y12抑制劑的基因型指導策略減少了主要的不良心血管事件，但在POPular Genetics和TAILOR-PCI研究卻並非如此。

與氯吡格雷-阿司匹林相比，CHANCE-2可能支援使用替格瑞洛-阿司匹林，以降低攜帶CYP2C19失活等位基因的輕型缺血性卒中或高危TIA患者的卒中復發風險，但替格瑞洛也有更多的出血事件。除了無法直接將卒中試驗與涉及抗血小板藥物的心血管試驗進行比較外，目前的CHANCE-2試驗和先前報道的心血管試驗在冠狀動脈疾病和缺血性卒中的機制、藥物方面也存在差異，以及其他試驗納入了被歸類為“廣泛代謝者”的患者。

研究中代表卒中累積風險的曲線大約在第一週或稍晚時出現分歧，隨後類似，這表明替格瑞洛在CYP2C19失活等位基因攜帶者中優於氯吡格雷的任何益處主要發生在卒中後不久。替格瑞洛-阿司匹林組的總不良事件和導致試驗治療終止的事件發生率較高，特別是由於輕度出血、呼吸困難或心律失常，與之前的試驗相似。在東亞人群中，卒中復發的負擔和CYP2C19失活等位基因的患病率很高。然而，藥物基因組學指導抗血小板治療選擇的臨床實用性受到CYP2C19快速基因分型技術的限制，基因型指導策略的成本效益還需要進一步研究。

此外CHANCE-2結果不能推廣到非漢族患者，因為漢族患者佔入組患者的98.0%。這一人群的顱內動脈狹窄發生率也高於非亞洲人群，替格瑞洛和氯吡格雷對失活等位基因的非漢族患者可能有不同的影響。該試驗的侷限性在於排除了構成卒中和TIA患者重要亞群的患者，例如心源性卒中、中度或重度卒中（NIHSS評分>3）、卒中後延遲就診的患者，以及接受溶栓或血栓切除術的患者。

小結