作者：劉加軍，中山大學附屬第三醫院血液科
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急性髓系白血病（AML）是造血幹細胞惡性克隆性疾病。在AML的診斷、治療以及判斷預後的過程中，基因異常是一項重要指標。隨著基因檢測技術的不斷進步，越來越多與AML發生相關的基因被人們發現，並且這些基因在指導預後方面有重要意義。因此本文參照2017年歐洲白血病網（ELN）根據核型及基因異常建立的AML危險度分層體系，重點介紹對有明確證據與AML預後相關的基因及其與預後的關係。
1RUNX1-RUNX1T1
8號染色體和21號染色體易位[t(8;21)(q22;q22)]是RUNX1/RUNX1T1融合基因產生的基礎。RUNX1/RUNX1T1融合基因與CBFB-MYH11融合基因導致的AML病因、臨床特徵相似，被合稱為CBF-AML[1]。然而兩者因對預後的影響有所不同，因此分開論述。
核心結合因子（CBF）在造血幹細胞的產生以及造血過程中起到重要作用，RUNX1編碼CBF中的ɑ亞基，該亞基負責與DNA直接結合。因此RUNX1/RUNX1T1融合基因的產生會破壞CBF的功能，導致髓系分化阻斷並最終導致白血病。
依照國外所做回顧性研究，RUNX1/RUNX1T1陽性AML的預後較好，其完全緩解（CR）率可以達到87%-98%，5年無病生存（DFS）率為45%-52%，5年總生存（OS）率為45%-69%。合併有其他突變基因的AML則預後較差。如合併KIT基因突變的AML通常預後不良，且KIT基因突變在CBF-AML中發生率較高（17%-38%）。就目前的研究而言，合併KIT基因突變會降低RUNX1/RUNX1T1陽性AML患者的DFS，但對OS影響尚有爭議。至於合併其他突變基因如FLT3等對預後的影響尚不能完全確定[2]。
2CBFB-MYH11
CBFB-MYH11融合基因是染色體重排的結果，較常見inv(16)(p13.1q22)，較少見的型別為t(16;16)(p13.1;q22)。該融合基因與M4型AML發生相關，其特徵為存在骨髓單核細胞母細胞和非典型嗜酸性粒細胞。小鼠模型表明，CBFB-MYH11融合基因可以破壞核心結合因子（CBF）的功能，導致髓系分化阻斷並最終導致白血病。雖然單純CBFB-MYH11的表達不足以導致白血病的發生，但CBFB-MYH11和其他突變的結合可以特異性地導致髓系白血病的發展[1]。
單純的CBFB-MYH11融合基因導致的白血病預後較好，有研究顯示CBFB-MYH11陽性AML的CR率可以達到85%-93%，3年DFS率為48%-58%，5年OS率為50%-61%。然而，合併有其他突變基因的AML患者則預後較差。如合併KIT基因突變的AML通常預後不良，而KIT基因突變在CBF-AML中發生率較高（17%-38%）。就目前的研究而言，相較於RUNX1/RUNX1T1陽性AML，合併KIT基因突變會降低CBFB-MYH11陽性AML的DFS，但對OS影響不大。至於合併其他突變基因如FLT3等對預後的影響尚不能完全確定[2]。
3NPM1
核磷蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）屬於核磷蛋白家族，是一種廣泛表達的磷蛋白，能在核仁、核質和胞質之間不斷穿梭。該基因位於5q35，包含12個外顯子，編碼3種核磷蛋白亞型。NPM1主要有4種功能：（1）參與核糖體生物合成；（2）維持基因的穩定性；（3）依賴p53的應激反應；（4）透過ARF-p53的相互作用從而調控生長抑制途徑[3]。
NPM1基因突變與AML發病的機制尚不清楚。異常的細胞質脫位是所有NPM1突變體的共同特徵，並可能在白血病發生中起到非常重要的作用。然而，其導致白血病發生的確切機制尚未闡明。
NPM1基因突變對預後的影響與共突變基因FLT3-ITD密切相關。根據2017年ELN指南，NPM1基因突變不伴有或伴有FLT3-ITD低表達（低等位基因比[<0.5]；高等位基因比[>0.5]；FLT3-ITD等位基因比的半定量評估[使用DNA片段分析]為曲線下面積比[AUC]“FLT3-ITD”除以AUC“FLT3-野生型”）。指南中指出，NPM1突變的AML和FLT3-ITD低等位基因比可能預後較好，患者不應常規進行異基因造血細胞移植[4]。
NPM1基因突變未合併FLT3-ITD基因突變者預後較好，根據ELN危險度分級及國外所做回顧性研究，NPM1基因突變未合併FLT3-ITD及NPM1基因突變合併FLT3-ITD低表達者預後較好，NPM1基因突變合併FLT3-ITD高表達者預後較差。NPM1基因突變未合併FLT3-ITD及NPM1基因突變合併FLT3-ITD低表達者的OS、無事件生存期（EFS），累積複發率（CIR），累積死亡率（CID）均優於NPM1基因突變合併FLT3-ITD高表達者[5]。
4CEBPA
CCAAT增強子結合蛋白α基因（CCAAT/en－hancer binding protein α，CEBPA）屬亮氨拉鍊轉錄因子家族，位於染色體19q13。CEBPA突變會上調造血幹細胞歸巢和粒細胞分化的基因，下調參與調控造血細胞增殖的訊號分子和轉錄因子的基因，阻礙DNA從G1期向S期演變，且誘導晚期造血細胞成熟，導致白血病發生。
CEBPA基因突變發生率在成人AML患者中佔5%-14%。突變可分為雙突變和單突變，N端移碼突變和C端框內突變同時存在即雙突變較多見，而單雜合子突變不常見。國內外的多項研究表明雙突變的預後良好，無論是CR率及維持化療後的總CR率CEBPA雙突變組均明顯高於CEBPA單體突變組及CEBPA陰性組，且中位OS（60個月）和中位EFS（53個月）較其餘兩組均明顯延長[6]。WHO及ELN關於AML的指南中均將CEBPA基因雙突變視為預後良好的標誌。
5MLLT3-KMT2A
MLLT3-KMT2A融合基因是t(9;11)(p21.3;q23.3)染色體易位形成的，其中賴氨酸甲基轉移酶2A即KMT2A（舊稱MLL）基因突變在AML中較常見，發生率約為10%[7]，其中KMT2A與MLLT3（也被稱為AF9或LTG9）基因融合是其中最常見的型別。因相較其他型別KMT2A融合基因的AML，MLLT3-KMT2A融合基因陽性的AML預後差異明顯，因此將其單獨列出[8,9]。
之前的研究顯示MLLT3-KMT2A融合基因與單核細胞表型的AML發生有關，且其具有病程進展快、複發率高以及生存期短的特點[10,11]。ELN 2017年指南中將MLLT3-KMT2A融合基因陽性的AML列為中間危險度分組。
前人的研究顯示MLLT3-KMT2A融合基因陽性的AML的中位OS為11.3個月，無復發生存期約為9.5個月。同時發現有合併KRAS或NRAS突變（36%）病例較多，而合併FLT3突變的病例較少（8%），無論合併RAS還是FLT3突變，都會降低患者的OS。該結論表明Ras通路的啟用可能與在腫瘤發生中與MLLT3-KMT2A起到互補作用，然而這一結論仍有待證實[12]。
6DEK-NUP214
DEK-NUP214融合基因由t(6;9)(p22.3；q34.1)引起，與大概1%的AML發生相關[13]。Carl Sandén等人的研究發現DEK-NUP214基因主要影響細胞增殖過程，透過上調雷帕黴素複合物1(mTORC1)的活性來促進細胞增殖，使用雷帕黴素受體抑制劑治療對抑制此類白血病細胞增殖有一定效果[14]。
DEK-NUP214融合基因陽性的AML通常預後不佳，Slovak所做佇列研究顯示該型別AML（包括兒童及成人）CR率僅有65%，中位OS僅有13.5個月，中位DFS僅有9.9個月。
因該種類型的AML對化療的反應較差，因此異基因造血幹細胞移植為其可選的治療手段。根據K Ishiyama等人所做的配對研究顯示，與相同條件下（包括性別、年齡、是否達到CR、預處理方案、獻血者、HLA不匹配數等）同樣經過HSCT治療的正常核型AML相比，EK-NUP214融合基因陽性的AML在OS、DFS等方面無顯著差異，5年OS率為45%左右，5年DFS率為40%左右，5年總複發率為42%左右。然而因為納入研究的人數不足，該結論尚有待證實[15]。
7KMT2A
KMT2A基因（也稱為MLL基因），位於11q23，編碼組蛋白H3賴氨酸4甲基轉移酶。KMT2A基因重排發生於大約3%-7%的成人初發AML[16]。
KMT2A編碼一種組蛋白甲基轉移酶，它在胚胎髮育和造血過程中對基因表達的維持有重大作用。KMT2A基因易位會產生嵌合的KMT2A融合蛋白，直接與DNA結合並上調基因轉錄，導致下游KMT2A靶點的異常表達，包括HOX基因等，從而導致AML的發生[16]。
Y Chen等人的研究顯示，KMT2A基因突變的AML的總CR率為68%，中位OS為8.5個月。非MLLT3-KMT2A組的KMT2A基因突變的AML患者5年生存率僅為0-18%，5年EFS率僅為0-6%。CR後接受異基因造血幹細胞移植的患者較僅接受化療的患者OS及無復發生存期（RFS）均較好[17]。Marius Bill等人的研究同樣顯示，非MLLT3-KMT2A組的KMT2A基因突變的AML無論CR率、3年DFS率及中位OS均較差[18]。
To be continued
未完待續
關於AML幾種基因突變與預後的關係，今天就先介紹到這裡。在下期《急性髓系白血病幾種基因突變與預後的關係（下）》中，精彩繼續，敬請期待！
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劉加軍 教授
- 教授、主任醫師、博士生導師
- 中山大學附屬第三醫院血液內科主任
- 歐洲腫瘤協會抗癌分會會員
- 中國免疫協會會員
- 廣東省醫療行業協會常委
- 廣東省血液學會會員等
- 主研方向：白血病細胞凋亡訊號轉導機制、造血幹細胞移植、血液腫瘤的分子靶向治療、基因治療及新型抗腫瘤藥物的機制研究等。
- 醫療專長：從事內科血液學臨床醫療工作20多年。多年來從事白血病細胞凋亡訊號轉導機制及血液腫瘤的分子靶向治療研究。對各種貧血、出血性疾病及血液腫瘤有熟練的診治能力。診療疾病包括血液病造血幹細胞移植、白血病化療、惡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤等惡性血液疾病的個體化治療方案選擇、各種原因不明的貧血、不明原因的長期發熱以及淋巴結腫大的鑑別診斷和治療等。
