神經元核內包涵體病
神經元核內包涵體病（NIID）是一種以神經系統為主、可累及肌肉、消化道、腎臟等多個器官系統的退行性疾病。廣泛分佈的p62陽性核內包涵體以及腦白質病變是本病的特徵。隨著病情進展，患者可出現痴呆、肢體無力、震顫、共濟失調、膀胱功能障礙、腎功能不全等表現，嚴重影響生活質量。自2017年我國首例確診以來，迄今僅有數百例報道。由於患者病情隱匿，臨床表現多樣，影像與腦血管病類似，導致診療延誤，疾病發病機制不清。
近日，復旦大學附屬中山醫院神經內科汪昕教授團隊發現，一種以前尚未認識的異常多聚甘氨酸蛋白（polyG）聚集是成人型神經元核內包涵體病的關鍵發生機制。該研究成果近期已線上發表於神經病學頂級期刊——神經病理學報（Acta Neuropathologica，IF=17）上，汪昕教授和丁晶教授為論文通訊作者，鍾紹平博士為第一作者。病理科紀元主任醫師和腎內科吉俊副主任醫師也參與了該研究。
2019年，中日學者相繼發現NOTCH2NLC基因非編碼區的GGC三核苷酸重複擴增是成人型神經元核內包涵體病的遺傳病因。然而，三核苷酸重複擴增如何引起特徵性的包涵體形成和影像改變以及神經退變仍不清楚。中山醫院團隊透過對NOTCH2NLC基因的深入分析，發現這段重複序列位於該基因上游一個尚未被註釋的微小讀碼框內。透過上游讀碼框（uORF）機制，GGC三核苷酸重複被翻譯成一種多聚甘氨酸蛋白（N2NLCpolyG），修正了對NOTCH2NLC基因編碼蛋白的傳統認識。
為了評估GGC三核苷酸重複數對這種致病蛋白的影響，該團隊構建了一系列不同重複數的質粒轉染細胞。該研究發現在無GGC重複擴增的正常情況下，N2NLCpolyG在體內很快降解，不產生聚集；而患者攜帶的GGC重複擴增使甘氨酸的數目增加，顯著增強N2NLCpolyG的穩定性和自發聚集性，導致包涵體樣異常蛋白質聚集形成。該研究還透過活細胞成像技術首次在體外觀測到polyG包涵體的動態發生和變化過程。
polyG包涵體：綠色
該研究進一步透過在患者組織中進行免疫染色，發現N2NLCpolyG與p62/泛素等核內包涵體標誌物共標，並透過多項實驗證明N2NLCpolyG是核內包涵體形成的關鍵因素。該研究還發現N2NLCpolyG干擾細胞核-細胞質運輸過程，可能是引起神經細胞損傷以及神經退行性變的機制。
總而言之，該研究發現NOTCH2NLC基因GGC擴增能翻譯產生異常的polyG蛋白，這種蛋白聚集並沉積體內是NIID患者中核內包涵體形成的主要機制。值得注意的是，既往研究已發現另一種GGC三核苷酸重複擴增神經退行性疾病，脆性X相關震顫-共濟失調綜合徵也存在polyG致病蛋白沉積。因此，NIID是第二種被證明的polyG蛋白疾病。該研究與法國IGBMC研究所Nicolas Charlet-Berguerand教授今年稍早發表於Neuron的另一項關於NIID的研究均指出polyG蛋白可能是GGC三核苷酸重複疾病的共同致病因素，提出了polyG疾病譜的概念。與法國團隊不同的是，中山團隊還發現NOTCH2NLC基因上游的uORF明顯抑制其下游編碼區的翻譯，以及polyG干擾細胞核-細胞質運輸過程。
本研究結合基礎科研與臨床病理，對NIID的疾病機制提出了科學有力的解釋，研究成果將有助於尋找該病的特異性治療靶標。儘管目前尚缺少根治NIID的手段，透過積極的治療仍能夠控制和延緩病情進展，提高患者生活質量。
中山醫院已經開設腦疾病智慧診療門診，致力於鑑別腦血管病和異常病因導致腦白質病，結合智慧技術應用提高特殊病因疾病的早期發現，透過多學科團隊“臨床-影像-病理-基因”明確診斷，建立綜合診療方案，為患者提供個體化高質量醫療服務。
