本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處
作者：Liz Zee
導讀：雖然神經元和神經膠質細胞是大腦中數量最多的細胞，但許多其他型別的細胞也發揮著重要作用。其中包括腦血管細胞，它們是向大腦輸送氧氣和其他營養物質的血管。這些細胞僅佔大腦細胞的0.3%，但也構成了血腦屏障，血腦屏障是阻止病原體和毒素進入大腦的關鍵屏障，但同時卻又不會攔截關鍵的營養物質和訊號進入大腦。麻省理工的研究人員現已對這些細胞進行了廣泛的分析，建立了一個全面的腦血管細胞型別及其功能的圖譜。
這項研究還揭示了健康人和亨廷頓舞蹈症患者的腦血管細胞之間的差異，這可能為亨廷頓舞蹈症的潛在治療方法提供了新的靶點。血腦屏障的破壞與亨廷頓舞蹈症及許多其他神經退行性疾病有關，並且通常會比其他症狀出現得早幾年。
“我們認為這可能是一個非常有前景的治療途徑，因為治療腦血管比治療血腦屏障內的細胞更容易一些。”麻省理工學院腦和認知科學系副教授、Picower學習與記憶研究所成員Myriam Heiman說。
Heiman和Manolis Kellis是麻省理工學院計算機科學與人工智慧實驗室（CSAIL）的計算機科學教授，也是布羅德研究所（Broad Institute）的成員，他們是這項研究的資深作者，該研究於前日（2月14日）發表在《Nature》雜誌上，題為“Single-cell dissection of the human brain vasculature”。
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04521-7
這是一個非常全面的圖譜
腦血管細胞構成了向大腦輸送氧氣和營養物質的血管網路，還有助於清除代謝物。這種清潔系統的功能障礙被認為是亨廷頓舞蹈症、阿爾茨海默氏症以及其他神經退行性疾病中有害影響積累的原因。
腦血管中有許多型別的細胞，但由於它們只佔大腦中細胞的一小部分，因此很難提取足夠的細胞來進行單細胞RNA測序的大規模分析。這項研究可以破譯單個細胞的基因表達模式，提供大量特定細胞型別功能的資訊。
在這項研究中，麻省理工學院的團隊提供了100多個人體死後腦組織樣本，以及17個在治療癲癇發作的手術中移除的健康腦組織樣本。與死後的腦組織樣本相比，手術中移除的腦組織樣本來自於更年輕的患者，因此，研究人員還能夠觀察到脈管系統中年齡相關的差異。研究人員利用離心分離法，豐富了腦外科手術樣本中的腦血管細胞，並透過計算機“分揀”管道對死後樣本細胞進行分析，該管道根據腦血管細胞表達的特定標記來識別它們。
研究人員對16000多個腦血管細胞進行了單細胞RNA測序，並利用這些細胞的基因表達模式將它們分為11種不同的亞型。這些細胞包括內皮細胞（排列在血管上），壁細胞（包括毛細血管壁中的周細胞和幫助調節血壓和流量的平滑肌細胞），以及成纖維細胞（一種結構細胞）。
“這項研究讓我們能夠放大觀察這類促進大腦所有功能執行的中心細胞，”Kellis說，“我們的研究就是以前所未有的解析度觀察生命控制中心以及構成脈管系統的細胞型別的多樣性。”
研究人員還發現了成帶現象的證據。這意味著血管內皮細胞根據它們所在的位置（在小動脈、毛細血管或靜脈中）表達不同的基因。此外，他們發現的數百個基因在這三個區域中的表達不同，其中只有大約10%與先前在小鼠腦血管中發現的帶狀基因相同。
屏障受損
研究人員還利用新的血管系統圖譜分析了一組死後腦組織樣本，驗證了這個圖譜的廣泛用途。他們把重點放在亨廷頓舞蹈症上，這種病的腦血管異常包括血腦屏障受損和血管密度增高。這些症狀通常出現在亨廷頓舞蹈症的其他症狀之前，並且可以透過功能性磁共振成像(fMRI)觀察到。
在這項研究中，研究人員發現，與健康細胞相比，亨廷頓舞蹈症患者的細胞顯示出許多基因表達的變化，包括MFSD2A基因表達的減少，MFSD2A是限制脂質透過血腦屏障的關鍵轉運蛋白。他們認為，這種轉運蛋白表達的減少，以及他們觀察到的其他變化，可能會導致血腦屏障滲漏的增加。
他們還發現，參與wnt訊號通路的基因表達增加，促進新血管生長，血管內皮細胞出現強烈的免疫啟用狀態，這可能進一步導致血腦屏障受損。
Heiman說，由於腦血管細胞可以透過體內迴圈的血液進入，它們很有可能會成為治療亨廷頓舞蹈症以及其他神經退行性疾病的靶點。研究人員現在計劃著測試他們是否能夠向這些細胞提供潛在的藥物或基因療法，並研究它們對亨廷頓舞蹈症小鼠模型可能具有的治療效果。
Heiman說：“考慮到腦血管功能障礙在更多疾病特異性症狀出現前幾年就會出現，也許這是疾病進展的一個促進因素。如果真的是這樣，那我們就可以提前預防，這可能是一個非常重要的治療機會。”
研究人員還計劃對他們的組織樣本分析出更多的RNA測序資料，而不僅僅是他們在這篇論文中檢測的腦血管細胞。
“我們的目標是建立一個系統的單細胞圖譜，對數千個人類的大腦樣本進行分析，以確定大腦分別在健康、疾病和衰老狀態下的功能，”Kellis說，“這項研究只觀察了0.3%的細胞，是建立這個圖譜的一小部分。現在我們正積極分析另外99%的細胞，繼續期待我們接下來的研究吧！”
參考資料：
https://news.mit.edu/2022/atlas-brain-cell-0214
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
推薦·活動
首屆長三角單細胞組學技術應用論壇
【網路研討會】合成生物學創新與發展
熱門·文章
幹細胞研究
【Nature子刊】使用幹細胞以再生心臟！
基因測序
【Nature子刊】2658個完整DNA序列分析——為癌症突變提供新線索
癌症研究
【Science子刊】“乳酸”會助力癌細胞？研究發現特定的酶可以與之對抗！
單細胞組學
【嘉賓公佈】首屆長三角單細胞組學技術論壇將於3月初在上海召開，重磅嘉賓公佈，免費註冊中！
精準醫療
《藥精準》第二期來襲！強強聯手，CAR-T與MRD究竟能碰撞出怎樣的火花呢？大咖齊聚，為你講解！
檢測診斷
【Nature子刊】復旦大學魏大程團隊、劉雲圻院士開發出4分鐘出結果的超高靈敏度檢測便攜裝置！PCR檢測或被取代！
