貴州大學ACS Catal.：有機催化方法構建多功能面手性二茂鐵衍生物及其在農藥研發中的應用探索

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光學純面手性二茂鐵衍生物在合成化學和藥物研究中具有廣泛的應用。光學純面手性二茂鐵可以透過過渡金屬催化的不對稱交叉偶聯反應來構建，也可以利用手性導向基團在非手性催化條件下合成得到。但是有機催化方法在光學純面手性化合物的構建中尚未得到廣泛應用。與此同時，手性拆分、不對稱合成等策略被廣泛用於面手性化合物的對映選擇性合成，但是透過手性去對稱化反應制備平面手性化合物的方法尚未得到充分發展。

池永貴教授（點選檢視介紹）團隊致力於在有機合成方法學和綠色農藥研發生產領域開展原創性工作。近日，該團隊報道了透過N-雜環卡賓催化的對映選擇性去對稱化反應制備面手性二茂鐵衍生物的方法，並對光學純多功能二茂鐵化合物在新農藥創制中的應用進行了探索。該合成方法以非手性的二茂鐵二醛和接有吸電子取代基的苯酚為原料，透過NHC催化下立體選擇性酯化實現去對稱化，合成了一系列光學純平面手性二茂鐵衍生物。所合成的平面手性二茂鐵衍生物可透過簡單轉化生成多種具有合成應用價值的平面手性多功能分子，並且在初步的生物活性測試中表現出良好的抗柑橘潰瘍病菌（Xac）活性（圖1）。

圖1. NHC催化平面手性二茂鐵的合成

作者以非手性的二茂鐵二醛1a和鄰硝基苯酚2a為模型反應底物進行條件最佳化，在選用NHC前體D為催化劑，苯甲酸鈉為鹼，四氫呋喃為溶劑，於-20 ℃攪拌48 h可以得到最優的反應結果。隨後對反應的普適性進行了考察，並透過此方法以較好的收率和立體選擇性合成了一系列平面手性二茂鐵衍生物（圖2）。

圖2. 底物普適性研究

作者對反應機理進行了解釋：新增手性 NHC 催化劑後，兩種非對映異構 Breslow 中間體 I 和 II 以可逆方式形成。由於空間位阻原因，中間體 II 比中間體 I 更容易形成，並且可以在溫和條件下被氧化得到手性醯基唑鎓中間體 III。2-硝基苯酚2a用作酯化試劑，與中間體III反應生成最終平面手性醛-酯雙功能產物3a，再生遊離NHC催化劑。

圖3. 可能的反應機理

作者對目標產物在合成化學中的應用進行了考察（圖4）。平面手性二茂鐵衍生物中的-CHO基團和酯基可透過簡單轉化，生成十餘種光學純的平面手性功能分子。在這些多功能平面手性分子中，化合物3b、7、12可用作平面手性催化劑或配體，應用於不對稱合成中並取得了較好的反應效果。

圖4. 平面手性二茂鐵的合成轉化及應用

表1. 面手性二茂鐵化合物的抗菌活性測試

最後，作者對製得的平面手性二茂鐵化合物進行了抗柑橘潰瘍病菌（Xac）的離體活性測試，結果顯示14種平面手性化合物具有優於商品農藥“噻菌銅”的效果（表1）。在接下來的工作中，作者將進一步探索平面手性二茂鐵及其衍生物在農藥研發中的應用，以期開發出新型小分子手性農藥。

此工作由貴州大學金智超教授共同指導，部分結果近期發表於ACS Catalysis。貴州大學綠色農藥與農業生物工程國家重點實驗室培育基地、教育部重點實驗室博士生呂小康為論文第一作者。

Access to Planar Chiral Ferrocenes via N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Enantioselective Desymmetrization Reactions

Xiaokang Lv, Jun Xu, Cuiyun Sun, Fen Su, Yuanlin Cai, Zhichao Jin*, and Yonggui Robin Chi*

ACS Catal., 2022, 12, 2706–2713, DOI: 10.1021/acscatal.2c00001

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池永貴

https://www.x-mol.com/university/faculty/4432