編輯推薦：密歇根大學健康羅格爾癌症中心的研究人員證明，SWI/SNF複合物有助於獲取癌基因可以結合的增強子，並驅動癌症中的下游基因表達。降解這個複合體的亞基會阻斷癌基因。這一發現揭示了一種治療由不同基因驅動的前列腺癌的新方法，這些基因驅動佔所有前列腺癌的90%以上。
前：SWI/SNF允許致癌轉錄。後：SWI/SNF在致癌轉錄中失活。
研究證明了一種治療靶向增強劑成癮癌症的新方法。
染色質降解物可以阻止轉錄因子引發癌症，這可能成為超過90%的前列腺癌的潛在治療方法。
雖然研究人員已經發現了幾個導致前列腺癌的基因，但發表在《自然》雜誌上的一項新研究揭示了控制這些線的木偶主人——
致癌基因或致癌基因，如雄激素受體、FOXA1、ERG和MYC是“線”，控制木偶的主人是一種叫做SWI/SNF的染色質重塑複合體，它控制著DNA的排列和壓縮方式，使之與細胞核相適應。這個複合物的一個關鍵亞基提供了能量來解開DNA，以提供進入增強子元素的途徑，加速癌症驅動基因的表達。
在目前的研究中，密歇根大學健康羅格爾癌症中心的研究人員證明，SWI/SNF複合物有助於獲得癌基因可以結合的增強子，並驅動癌症中的下游基因表達。降解這個複雜的亞基會阻斷致癌基因，就像切斷木偶主人的繩子一樣。
這一發現揭示了一種治療由不同基因驅動的前列腺癌的新方法，這些基因驅動佔所有前列腺癌的90%以上。
在人類細胞中，DNA緊密地包裹在組蛋白(統稱為染色質)周圍。這對所有基於DNA的過程形成了物理障礙。專門的蛋白質機制已經進化，消耗能量和調節DNA的物理狀態，以實現其功能啟用。這些複合物與被稱為轉錄因子的dna結合調節因子密切配合，傳遞不同的細胞身份和功能。
“這是在癌症中首次證明，阻斷染色質通路可以作為治療癌症的途徑。透過壓縮這些增強子元素周圍的染色質，轉錄因子被阻止與促進癌症的增強子元素結合，”該研究的作者Arul M. Chinnaiyan醫學博士說，他是密歇根轉化病理學中心主任和密歇根醫學病理學和泌尿學S.P. Hicks教授。
研究人員觀察了幾種表達不同致癌基因的前列腺癌模型。他們發現，阻斷SWI/SNF複合物可以減緩癌細胞生長並誘導細胞死亡，特別是在FOXA1或雄激素受體驅動的腫瘤中。對良性前列腺細胞沒有影響。
在正常的開發過程中，SWI/SNF複合體是必不可少的。“正常細胞可以在預設的基因轉錄水平下生存，但癌細胞對這些增強區域特別上癮。他們需要獲得這些增強子來提高致癌靶點的表達，”Chinnaiyan說。
SWI/SNF複合體的成分在許多癌症中發生突變，但很少在前列腺癌中發生。由雄激素受體或FOXA1驅動的前列腺癌對SWI/SNF降解物更敏感，甚至比亞單位突變的癌症更敏感。
Chinnaiyan說：“在沒有突變的情況下，只有致癌轉錄因子參與，前列腺癌細胞對這種降解物非常敏感，甚至比該途徑的一個組成部分發生突變的肺癌更為敏感。透過使SWI/SNF複合物失效，我們看到了對某些癌症的優先活性，並且在正常細胞或正常組織中沒有毒性。這對於使用針對這一途徑的化合物的臨床研究來說是個好兆頭。”
這也表明了將這種方法用於其他型別的癌症的可能性，這些癌症對致癌轉錄因子上癮，包括一些多發性骨髓瘤和其他血癌。
研究人員使用了由印度Aurigene發現技術公司開發的SWI/SNF降解劑。這些化合物正在被開發用於未來的臨床試驗。
Rogel團隊將繼續研究這種複合物的生物學，幫助開發針對這種複合物的化合物，並評估其他型別的癌症可能對這種方法有反應。對於前列腺癌，他們正在實驗室探索一種使用SWI/SNF降解劑和抗雄激素療法的聯合療法。這種方法尚未進行臨床試驗。
來源：Nature
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