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一些神經退行性疾病，如自閉症譜系障礙 (ASD)、阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發性硬化症等，這幾種疾病的特點是男性和女性之間的發病率、症狀和進展存在差異，尤其是在以神經炎症為特徵的疾病中差異顯著。小膠質細胞的動態變化在神經炎症中發揮主要作用，儘管研究已經詳細描述了小膠質細胞數量和形態、基因特徵、電生理特性、表型以及功能的差異，這些差異在生命早期會隨著年齡的增長而發生變化，但這種與性別相關的差異目前尚無法解釋。
來自愛爾蘭Trinity College Institute of Neuroscience的研究者總結梳理了年齡如何影響小膠質細胞的性別差異，並討論了個性化醫療的進步是否需要更加關注研究阿爾茨海默病中小膠質細胞的性別差異。
研究結果
1、年齡影響小膠質細胞的性別差異
研究表明，在胚胎期和產後早期的小膠質細胞中，其數量、形態、啟用狀態和吞噬功能有顯著差別，雌性大鼠有更活躍的小膠質細胞表型，有更長更厚的突起，吞噬功能更強烈。小膠質細胞表型與性別相關的差異會持續到動物成年，小膠質細胞對刺激的反應在成年期似乎與早期一樣具有性別依賴性，並且證據表明這些細胞的可塑性和動態特性會隨著時間的推移而持續存在。
圖1是生命早期的動態變化是小膠質細胞可塑性的特點
2、阿爾滋海默病中性別差異和小膠質細胞
65 歲以上女性患AD的機率中是男性的 2-3 倍，女性病患大腦海馬萎縮比男性更嚴重，進展更快。這些跟性別相關的偏差具體原因仍需要更細緻的研究，但性染色體是一個非常顯著的因素。研究報道女性X染色體缺失和男性 Y 染色體缺失都與 AD 風險增加有關，此外，性激素和基因型之間的差異也是重要的原因。
有研究透過在健康人腦幾個區域標記測序，發現了30個以前未發現的小膠質細胞特異性基因富集，包括TREM2、TLR7、CSF2RAC3和C1QB。研究者發現AD 患者的人體組織中的小膠質細胞基因存在明顯的失調，特別是在顳葉皮層、海馬旁回和額葉下皮層。與男性相比，女性小膠質細胞在某些腦區（顳葉皮層和小腦）的變化更多樣。
動物模型上，也發現了差異表達基因。5XFAD 小鼠中發現了具有特定疾病相關特徵的小膠質細胞。這些所謂的疾病相關小膠質細胞 (DAM) 的典型特徵是指示小膠質細胞穩態的基因下調，如Tmem119、P2ry12和Cx3cr1，以及Apoe、Tyrobp、Trem2、Ctsd 和lpl上調，這些基因被認為是AD的風險基因。
對從不同年齡的 WT 和 App NL-G-F小鼠製備的小膠質細胞進行分析，確定了根據年齡和基因型表達不同基因的細胞簇。一個關鍵發現是，與年輕小鼠相比，老年 App NL-G-F小鼠啟用的反應小膠質細胞 (ARM) 數量顯著增加。此外，與雄性 App NL-G-F小鼠相比，雌性小鼠的小膠質細胞從穩態向ARM中的轉變發生得更快。這種較早的性別相關變化與先前的研究結果一致，表明與雄性小鼠相比，雌性小鼠的小膠質細胞啟用、澱粉樣蛋白沉積和行為變化的標誌物都發生得更早。
圖2 小膠質細胞的性別差異的因素
綜上，作者總結了可能導致小膠質細胞中與性別相關的差異因素的研究證據，討論了性激素、性染色體、MicrRNA、外界刺激、表觀遺傳帶來的差異影響，重點討論了由小膠質細胞啟用和神經炎症的性別差異，這些差異特徵有助於理解疾病的發病機制。因此，也許是針對神經炎症和小膠質細胞啟用的療法，進行跟性別相配套的治療方法可能更有利於疾病的治療和恢復，這是否會向精準醫療邁出一步，仍是一個挑戰。
另外，臨床試驗上女性樣本不足，樣本性別不平衡，並且存在性別偏見，比如女性不符合西班牙對於AD的臨床試驗和預篩選標準，也是導致性別失衡關鍵因素。對於以後的研究，應該更加詳細的描述性別影響疾病的具體機制，從分子、細胞生物學角度闡述性別差異帶來的影響。
參考文獻
Lynch MA (2022) Exploring Sex-Related Differences in Microglia May Be a Game-Changer in Precision Medicine. Front. Aging Neurosci. 14:868448. doi: 10.3389/fnagi.2022.868448.
編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創作團隊)
校審: Simon (Brainnews編輯部)
