阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經退行性疾病，據統計，目前全球有5500萬患者，而如果沒有有效療法，到2050年，這個數字將增加到超過1.5億！然而，阿爾茨海默病新藥研發是一個漫長的過程，而已經獲得批准上市的“老藥”因為安全性已經得到確認，可以更快進入臨床試驗，成為科學家們探索的一個重要方向。

近日，在《科學》子刊Science Signaling上發表的研究顯示，兩款已經上市幾十年的“老藥”聯用，在動物模型中不但顯著降低了與阿爾茨海默病相關的β澱粉樣蛋白沉積，而且改善了動物的記憶和認知能力。研究人員指出，這為它們“老藥新用”治療阿爾茨海默病提供了科學基礎。

在這項研究中，美國拉什大學醫學中心（Rush University Medical Center）的研究人員使用的兩種藥物分別是吉非貝齊（一種常見的降脂藥）和視黃酸（一種維生素A的衍生物，可用於治療粉刺、銀屑病等面板疾病）。他們發現，接受這兩種藥物處理的星形膠質細胞會顯著增強吞噬和降解β澱粉樣蛋白的能力。β澱粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病患者大腦的標誌性特徵之一，而星形膠質細胞是大腦中最常見的膠質細胞之一。

▲接受吉非貝齊和視黃酸處理的星形膠質細胞（右側圖）吞食更多β澱粉樣蛋白（白色斑點）（圖片來源：參考資料[2]）

這一團隊此前的研究顯示，星形膠質細胞在阿爾茨海默病患者中可能起到促進β澱粉樣蛋白的沉積的作用，從而加快疾病的進展。而這項研究結果顯示，吉非貝齊和視黃酸聯用可能改變星形膠質細胞的作用，讓它們成為幫助清除β澱粉樣蛋白的工具。

在阿爾茨海默病的動物模型中，研究人員也發現，給小鼠服用這兩種藥物，可以顯著降低小鼠大腦中的β澱粉樣蛋白沉積，而且小鼠的認知功能在服藥兩個月後，與對照組相比也獲得了改善。

▲這一組合療法顯著降低小鼠大腦中β澱粉樣蛋白的沉積（紅色和綠色斑點）（圖片來源：參考資料[2]）

那麼這兩種藥物是如何產生作用的呢？進一步研究發現，吉非貝齊和視黃酸能夠啟用細胞中名為PPARα的受體蛋白，這種蛋白調控的基因TFEB是調節細胞溶酶體生成和自噬作用的關鍵。此外，這兩種藥物還刺激低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達。LDLR在介導β澱粉樣蛋白被細胞攝取方面起到關鍵性作用，而TFEB的高度表達則促進了β澱粉樣蛋白的降解。兩個作用疊加在一起，增強了星形膠質細胞攝取和降解β澱粉樣蛋白的能力。

這一組合療法能否在人類中起到相同的作用還需要人體臨床試驗的驗證。研究人員已經將吉非貝齊和視黃酸組合授權給一家公司，它正在準備遞交IND申請，在臨床試驗中檢驗這一組合的效力。

近日，美國Gladstone研究所（Gladstone Institutes）黃亞東教授團隊也發現一款上市接近40年的“老藥” 布美他尼，不但在動物實驗中緩解認知和學習缺陷，而且根據對真實世界資料的分析，與阿爾茨海默病患病風險降低35%-75%相關。探索已經上市的“老藥”新用途的一個優勢在於這些藥物的安全性已經得到了廣泛驗證，因此可以更快速地展開臨床試驗，檢驗它們的療效。而且對於已經上市很久的藥物，積累的真實世界使用資料可以幫助研發人員在啟動臨床試驗之前就分析它們可能產生的效果。

阿爾茨海默病的新藥研發需要多樣化的開發策略，我們期待老藥新用的研發策略也能夠為早日找到有效治療方法貢獻一份力量。

參考資料：

[1] Has a treatment for Alzheimer's been sitting on pharmacy shelves for decades? Scientists have two possible candidates. Retrieved November 3, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-11-treatment-alzheimer-pharmacy-shelves-decades.html

[2] Aβ Clearance—The Untapped Potential of Astrocytes? Retrieved November 3, 2021, from https://www.alzforum.org/news/research-news/av-clearance-untapped-potential-astrocytes

[3] Raha et al., (2021). Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid. Science Signaling, DOI: 10.1126/scisignal.abg4747.